Высокие дозы альдактона для лечения резистентной к диуретикам сердечной недостаточности

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) является распространенным заболеванием, которым в настоящее время страдает около 6,6 миллионов взрослых в США (1). Кроме того, будучи широко распространенной, ЗСН является причиной около 1 миллиона выписок из больниц в год, и примерно 50% пациентов с ЗСН умирают в течение 5 лет, что делает ее крайне болезненной и летальной болезнью (1).

Проявления CHF включают симптомы объемной перегрузки, такие как одышка, вздутие живота и/или утомляемость. Генезис этих симптомов начинается с нарушения целостности артериального кровообращения вследствие снижения сердечного выброса (2). Снижение активации механорецепторов в каротидном синусе, левом желудочке, дуге аорты и почечных афферентных артериолах из-за более низкого системного артериального давления стимулирует симпатическую нервную систему (СНС), почечную ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и неосмотическое высвобождение аргинина вазопрессина. (3). В результате реабсорбция натрия в проксимальных канальцах с последующей абсорбцией воды увеличивается, вызывая накопление внутрисосудистого объема для компенсации недостаточного наполнения артерий (4). Следовательно, активация нейрогуморальных рефлексов приводит к увеличению постнагрузки и преднагрузки сердца, ремоделированию сердца, гипонатриемии и отеку легких (5). Почечная вазоконстрикция, задержка натрия и воды приводят к непрерывной положительной обратной связи дальнейшего накопления соли и воды, сопровождаемой дальнейшей почечной вазоконстрикцией (6).

Диуретическая терапия является наиболее распространенным средством для облегчения застоя при острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН), и примерно 90% пациентов лечат петлевыми диуретиками (7). Хотя петлевые диуретики являются краеугольным камнем лечения ОДСН и имеют наивысший уровень рекомендаций Американской кардиологической ассоциации (класс I); рекомендации поддерживаются самым низким уровнем доказательности (класс C) (8). Хотя петлевые диуретики эффективны при натрийурезе, известно, что они стимулируют СНС и РААС, оба из которых имеют неблагоприятные последствия при сердечной недостаточности (9, 10). Фуросемид не только стимулирует систему РААС из-за изменения наполнения артерий, но и блокирует транспорт хлорида натрия в плотном пятне, вызывая высвобождение ренина независимо от потери натрия почками (11). При увеличении стимуляции высвобождения ренина возникает вазоконстрикция почечной артерии, вызывающая или усугубляющая почечную недостаточность (12). Длительное применение петлевых диуретиков приводит к гипертрофии дистального отдела нефрона и увеличению экспрессии котранспортера хлорида натрия (13). Эти изменения наряду с повышением уровня альдостерона дополнительно усиливают дистальную реабсорбцию натрия и предотвращают выход альдостерона (14).

При лечении пациентов с сердечной недостаточностью в популяции обычно встречается резистентность к диуретикам, и для достижения потери жидкости можно использовать возрастающие дозы фуросемида (15). Клинически использование высоких доз петлевых диуретиков связано с большей частотой клинических событий, таких как искусственная вентиляция легких и инфаркт миокарда, по сравнению с низкими дозами петлевых диуретиков (16). Применение высоких доз петлевых диуретиков связано с ухудшением функции почек (17), увеличением продолжительности пребывания в стационаре и более высокой госпитальной смертностью (17–19). Фактически существует линейная корреляция между дозой диуретиков и смертностью (20).

Учитывая потенциальную опасность назначения петлевых диуретиков пациентам с ХСН, оставшиеся возможности ограничены. Изменение стратегии диуретиков с болюсной на непрерывную петлевую инфузию диуретиков, по-видимому, не меняет общих результатов (21). Альтернативные стратегии уменьшения застоя включают ингибирование дистальных отделов нефрона с помощью тиазидных диуретиков. Тиазидные диуретики работают синергетически с петлевыми диуретиками, вызывая натрийурез, но имеют независимую связь с ухудшением функции почек и смертью (20, 22). Использование инотропных препаратов для повышения почечного перфузионного давления может улучшить натрийурез, однако за это приходится платить повышением смертности независимо от того, используются ли бета-адреномиметики (добутамин) или ингибиторы фосфодиэстеразы (23, 24). Ультрафильтрация и механическая разгрузка сердца — еще один терапевтический вариант, однако он оказался неэффективным и связан с ухудшением функции почек (25). Даже низкие дозы допамина или несиритида не были эффективны для улучшения исходов у пациентов с кардиоренальным синдромом (26). Недавно было показано, что более высокие дозы спиронолактона безопасны для проспективной группы пациентов, получавших лечение острой декомпенсированной сердечной недостаточности (27). Недавно был опубликован клинический случай, показывающий, что у пациентов, госпитализированных с застойной сердечной недостаточностью, ухудшением функции почек и резистентностью к диуретикам, удалось добиться диуреза без неблагоприятного воздействия на функцию почек или гиперкалиемии за счет лечения возрастающими дозами спиронолактона (28).

Исследование будет проспективным, открытым, рандомизированным когортным исследованием, в котором будет сравниваться добавление высоких доз спиронолактона к обычному лечению сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 либо на обычное лечение, либо на высокие дозы спиронолактона плюс обычное лечение. Обе группы исследования будут продолжать лечение ОДСН до эуволемии, определяемой как разрешение отека легких, периферического отека, вздутия живота и/или набухания яремных вен. Оценка клинического состояния, электролитов мочи и сыворотки, симптомов и функции почек будет проводиться в соответствии со стандартом лечения.