Suuriannoksinen aldaktoni diureetteille vastustuskykyisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) on yleinen ja vaikuttaa tällä hetkellä arviolta 6,6 miljoonaan aikuiseen Yhdysvalloissa (1). Sen lisäksi, että se on erittäin yleistä, se on vastuussa noin miljoonasta sairaalasta poistumisesta vuodessa, ja noin 50 % CHF-potilaista kuolee 5 vuoden kuluessa, mikä tekee siitä erittäin sairasta ja tappavan sairauden (1).

CHF:n ilmenemismuotoja ovat tilavuuden ylikuormituksen oireet, kuten hengenahdistus, vatsan turvotus ja/tai väsymys. Näiden oireiden synty alkaa valtimoverenkierron eheyden menetyksestä sydämen minuuttitilavuuden vähenemisen vuoksi (2). Vähentynyt mekanoreseptorien aktivaatio kaulavaltimossa, vasemmassa kammiossa, aortan kaaressa ja munuaisten afferenteissa valtimoissa alhaisemman systeemisen valtimopaineen vuoksi stimuloi sympaattista hermostoa (SNS), munuais-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää (RAAS) ja arginiinivasopressiinin ei-osmoottista vapautumista (3). Tämän seurauksena natriumin reabsorptio proksimaalisessa tubuluksessa ja sen jälkeen veden imeytyminen lisääntyy aiheuttaen suonensisäisen tilavuuden kertymisen kompensoimaan valtimon alitäytön (4). Tämän seurauksena neurohumoraalisten refleksien aktivoituminen johtaa lisääntyneeseen sydämen jälki- ja esikuormitukseen, sydämen uudelleenmuodostumiseen, hyponatremiaan ja keuhkoödeemaan (5). Munuaisten verisuonten supistuminen, natriumin ja veden kertyminen johtaa jatkuvaan positiiviseen takaisinkytkentäsilmukkaan suolan ja veden lisäkertymisestä, jota seuraa munuaisvasokonstriktio (6).

Diureettihoito on yleisin tapa lievittää ruuhkia akuutissa dekompensoidussa sydämen vajaatoiminnassa (ADHF), ja noin 90 % potilaista hoidetaan loop-diureeteilla (7). Vaikka loop-diureetit ovat ADHF:n hoidon kulmakivi ja niillä on korkein American Heart Associationin suositus (luokka I); ohjetta tukee alhaisin todisteiden taso (luokka C) (8). Vaikka loop-diureetit ovat tehokkaita natriureesissa, niiden tiedetään stimuloivan SNS:tä ja RAAS:a, joilla molemmilla on haitallinen vaikutus sydämen vajaatoimintaan (9, 10). Sen lisäksi, että RAAS-järjestelmä stimuloituu valtimon täytön muutosten vuoksi, furosemidi estää natriumkloridin kuljetuksen makula densassa aiheuttaen reniinin vapautumista munuaisten natriumhäviöstä riippumatta (11). Kun reniinin vapautumisen stimulaatio lisääntyy, seurauksena on munuaisvaltimoiden vasokonstriktio, mikä aiheuttaa tai pahentaa munuaisten vajaatoimintaa (12). Loop-diureettien pitkäaikainen käyttö johtaa distaalisen nefronin hypertrofiaan ja natriumkloridin lisäkuljettajan ilmentymiseen (13). Nämä muutokset yhdessä kohonneiden aldosteronitasojen kanssa lisäävät edelleen distaalista natriumin reabsorptiota ja estävät aldosteronin karkaamisen (14).

Hoidettaessa sydämen vajaatoimintapotilaita populaationa diureettiresistenssi kohdataan yleisesti ja furosemidin kasvavia annoksia voidaan käyttää nestehukan saavuttamiseen (15). Kliinisesti suurten loop-diureettien käyttö liittyy useammin kliinisiin tapahtumiin, kuten mekaaniseen ventilaatioon ja sydäninfarktiin, verrattuna pieniannoksisiin loop-diureetteihin (16). Suuriannoksinen loop-diureettihoitoon liittyy munuaisten toiminnan heikkeneminen (17), sairaalahoidon pituuden pidentyminen ja suurempi sairaalakuolleisuus (17-19). Itse asiassa diureettiannoksen ja kuolleisuuden kanssa on lineaarinen korrelaatio (20).

Kun otetaan huomioon loop-diureettien antamisen mahdolliset vaarat CHF-potilaille, jäljellä olevat vaihtoehdot ovat rajalliset. Diureettien strategioiden muuttaminen boluksesta jatkuvaan loop-diureetti-infuusioon ei näytä muuttavan kokonaistuloksia (21). Vaihtoehtoisia strategioita ruuhkien lievittämiseksi ovat distaalisen nefronin estäminen tiatsididiureetteilla. Tiatsididiureetit toimivat synergistisesti loop-diureettien kanssa indusoiden natriureesia, mutta niillä on riippumaton yhteys munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja kuolemaan (20,22). Inotrooppien käyttö munuaisten perfuusiopaineen nostamiseen voi parantaa natriureesia, mutta sen hinta on lisääntynyt kuolleisuudesta riippumatta siitä, käytetäänkö beeta-adrenergisiä agonisteja (dobutamiinia) vai fosfodiesteraasin estäjiä (23,24). Ultrasuodatus ja sydämen mekaaninen tyhjennys ovat toinen terapeuttinen vaihtoehto, mutta sen todettiin olevan tehoton ja yhdistetty munuaisten toiminnan heikkenemiseen (25). Edes pienet dopamiini- tai nesiritidiannokset eivät parantaneet tuloksia potilailla, joilla oli kardiorenaalinen oireyhtymä (26). Suuremmat spironolaktoniannokset osoitettiin äskettäin turvallisiksi mahdollisessa kohortissa, jota hoidettiin akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi (27). Äskettäin julkaistiin tapausraportti, joka osoitti, että potilaat, jotka joutuivat sairaalaan kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan, munuaisten toiminnan heikkenemisen ja diureettiresistenssin vuoksi, pystyttiin poistamaan diureettiä ilman haitallista vaikutusta munuaisten toimintaan tai hyperkalemiaan hoitamalla spironolaktonia kasvavilla annoksilla (28).

Tutkimus on prospektiivinen, avoin, satunnaistettu kohorttitutkimus, jossa verrataan suuriannoksisen spironolaktonin lisäämistä tavanomaiseen sydämen vajaatoiminnan hoitoon verrattuna tavanomaiseen hoitoon potilailla, joilla on akuutti dekompensoitu sydämen vajaatoiminta. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 joko tavalliseen hoitoon tai suuriannoksiin spironolaktonia ja tavanomaista hoitoa. Tutkimuksen molemmat osat jatkavat ADHF:n hoitoa euvolemiaan asti, joka määritellään keuhkopöhön, perifeerisen turvotuksen, vatsan turvotuksen ja/tai kaulalaskimon turvotuksen häviämisenä. Kliinisen tilan, virtsan ja seerumin elektrolyyttien, oireiden ja munuaisten toiminnan arviointi suoritetaan hoitostandardien mukaisesti.