Højdosis Aldactone til behandling af diuretikaresistent hjertesvigt

Kongestiv hjertesvigt (CHF) er almindelig og påvirker i øjeblikket anslået 6,6 millioner voksne i USA (1). Ud over at være meget udbredt, er CHF ansvarlig for ~ 1 million hospitalsudskrivninger om året, og ca. 50 % af patienterne med CHF vil dø inden for 5 år, hvilket gør det til en meget sygelig og dødelig sygdom (1).

Manifestationer af CHF omfatter symptomer på volumen overbelastning såsom dyspnø, abdominal oppustethed og/eller træthed. Tilblivelsen af ​​disse symptomer begynder med tab af integriteten af ​​arteriel cirkulation på grund af nedsat hjertevolumen (2). Nedsat aktivering af mekanoreceptorer i sinus carotis, venstre ventrikel, aortabue og nyreafferente arterioler på grund af lavere systemisk arterielt tryk stimulerer det sympatiske nervesystem (SNS), renal-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og ikke-osmotisk frigivelse af arginin vasopressin (3). Som følge heraf øges natriumreabsorption i den proksimale tubuli efterfulgt af vandabsorption, hvilket forårsager akkumulering af intravaskulært volumen for at kompensere for arteriel underfyldning (4). Som følge heraf resulterer aktivering af neurohumorale reflekser i øget hjerte-efterbelastning og -preload, hjerteremodellering, hyponatriæmi og lungeødem (5). Renal vasokonstriktion, natrium- og vandretention fører til en kontinuerlig positiv feedback-loop af yderligere salt- og vandakkumulering ledsaget af yderligere renal vasokonstriktion (6).

Diuretikabehandling er det mest almindelige middel til at lindre overbelastning ved akut dekompenseret hjertesvigt (ADHF), og cirka 90 % af patienterne behandles med loop-diuretika (7). Selvom loop-diuretika er en hjørnesten i ADHF-behandling og bærer det højeste niveau af anbefalinger fra American Heart Association (klasse I); retningslinjen understøttes af det laveste niveau af evidens (Klasse C) (8). Selvom de er effektive ved natriurese, er loop-diuretika kendt for at stimulere SNS og RAAS, som begge har en negativ konsekvens ved hjertesvigt (9,10). Ikke alene stimuleres RAAS-systemet på grund af ændringer i arteriel fyldning, furosemid blokerer natriumchloridtransport ved macula densa, hvilket forårsager reninfrigivelse uafhængigt af renalt natriumtab (11). Med øget stimulering af reninfrigivelse følger vasokonstriktion af nyrearterien, hvilket forårsager eller yderligere forværrer nyreinsufficiens (12). Langtidsanvendelse af loop-diuretika resulterer i hypertrofi af det distale nefron og øget ekspression af en natriumchlorid-co-transporter (13). Disse ændringer sammen med øgede aldosteronniveauer øger yderligere distal natriumreabsorption og forhindrer aldosteronudslip (14).

Ved behandling af hjertesvigtspatienter som en befolkning støder man ofte på diuretikaresistens, og eskalerende doser af furosemid kan anvendes til at opnå væsketab (15). Klinisk er brug af høje doser loop-diuretika forbundet med større frekvenser af kliniske hændelser såsom mekanisk ventilation og myokardieinfarkt sammenlignet med lav-dosis loop-diuretika (16). Højdosis loop-diuretika-administration er forbundet med forværring af nyrefunktionen (17), forlænget indlæggelsestid og større hospitalsmortalitet (17-19). Der er faktisk en lineær sammenhæng med diuretikadosis og dødelighed (20).

I betragtning af de potentielle risici ved at administrere loop-diuretika til CHF-patienter er de resterende muligheder begrænsede. Ændring af diuretikastrategier fra bolus til kontinuerlig loop-diuretikainfusion ser ikke ud til at ændre de overordnede resultater (21). Alternative strategier til at lindre overbelastning omfatter hæmning af det distale nefron ved anvendelse af thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika virker synergistisk med loop-diuretika for at inducere natriurese, men har en uafhængig sammenhæng med forværret nyrefunktion og død (20,22). Brug af inotroper til at øge nyreperfusionstrykket kan forbedre natriurese, men det kommer med prisen for stigende dødelighed, uanset om der anvendes beta-adrenerge agonister (dobutamin) eller phosphodiesterasehæmmere (23,24). Ultrafiltrering og mekanisk tømning af hjertet er en anden terapeutisk mulighed, men den viste sig at være ineffektiv og forbundet med forværring af nyrefunktionen (25). Selv lave doser af dopamin eller nesiritid var ikke effektive til at forbedre resultaterne hos patienter med kardiorenalt syndrom (26). Højere doser af spironolacton har for nylig vist sig at være sikre i en prospektiv kohorte behandlet for akut dekompenseret hjertesvigt (27). For nylig blev der offentliggjort en case-rapport, der viste, at patienter indlagt med kongestiv hjerteinsufficiens, forværret nyrefunktion og vanddrivende resistens var i stand til at blive diureret uden negativ effekt på nyrefunktionen eller hyperkaliæmi ved at behandle med eskalerende doser af spironolacton (28)

Studiet vil være et prospektivt, åbent, randomiseret kohortestudie, der sammenligner tilføjelse af højdosis spironolacton til sædvanlig hjertesvigtbehandling versus sædvanlig pleje hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt. Patienter vil blive randomiseret på en 1:1 måde til enten sædvanlig pleje eller højdosis spironolacton plus sædvanlig pleje. Begge arme af undersøgelsen vil fortsætte med behandling af ADHF indtil euvolæmi som defineret som opløsningen af ​​lungeødem, perifert ødem, abdominal oppustethed og/eller jugulær venøs udspilning. Vurdering af klinisk status, urin- og serumelektrolytter, symptomer og nyrefunktion vil blive udført i overensstemmelse med standarden for pleje.