Aldactone ad alte dosi per il trattamento dell'insufficienza cardiaca resistente ai diuretici

L'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è comune e attualmente colpisce circa 6,6 milioni di adulti negli Stati Uniti (1). Oltre ad essere altamente prevalente, la CHF è responsabile di circa 1 milione di dimissioni ospedaliere all'anno e circa il 50% dei pazienti con CHF morirà entro 5 anni, rendendola una malattia altamente morbosa e letale (1).

Le manifestazioni di CHF includono sintomi di sovraccarico di volume come dispnea, gonfiore addominale e/o affaticamento. La genesi di questi sintomi inizia con la perdita dell'integrità della circolazione arteriosa dovuta alla diminuzione della gittata cardiaca (2). La ridotta attivazione dei meccanorecettori nel seno carotideo, nel ventricolo sinistro, nell'arco aortico e nelle arteriole afferenti renali a causa della minore pressione arteriosa sistemica stimola il sistema nervoso simpatico (SNS), il sistema renale-angiotensina-aldosterone (RAAS) e il rilascio non osmotico di arginina vasopressina (3). Di conseguenza, il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale, seguito dall'assorbimento di acqua, aumenta causando l'accumulo di volume intravascolare per compensare il riempimento arterioso insufficiente (4). Di conseguenza, l'attivazione dei riflessi neuroumorali determina un aumento del postcarico e del precarico cardiaco, rimodellamento cardiaco, iponatriemia ed edema polmonare (5). La vasocostrizione renale, la ritenzione idrica e di sodio portano a un ciclo continuo di feedback positivo di ulteriore accumulo di sale e acqua accompagnato da ulteriore vasocostrizione renale (6).

La terapia diuretica è il mezzo più comune per alleviare la congestione nell'insufficienza cardiaca scompensata acuta (ADHF) e circa il 90% dei pazienti è trattato con diuretici dell'ansa (7). Sebbene i diuretici dell'ansa siano una pietra angolare della cura dell'ADHF e portino il più alto livello di raccomandazione da parte dell'American Heart Association (Classe I); la linea guida è supportata dal più basso livello di evidenza (Classe C) (8). Sebbene efficaci nella natriuresi, è noto che i diuretici dell'ansa stimolano il SNS e il RAAS, entrambi con conseguenze negative nell'insufficienza cardiaca (9,10). Non solo il sistema RAAS viene stimolato a causa dei cambiamenti nel riempimento arterioso, la furosemide blocca il trasporto del cloruro di sodio nella macula densa provocando il rilascio di renina indipendentemente dalla perdita renale di sodio (11). Con l'aumento della stimolazione del rilascio di renina, ne consegue la vasocostrizione dell'arteria renale che causa o esacerba ulteriormente l'insufficienza renale (12). L'utilizzo a lungo termine dei diuretici dell'ansa provoca ipertrofia del nefrone distale e aumento dell'espressione di un co-trasportatore di cloruro di sodio (13). Questi cambiamenti insieme all'aumento dei livelli di aldosterone migliorano ulteriormente il riassorbimento distale di sodio e prevengono la fuoriuscita di aldosterone (14).

Nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca come popolazione, si incontra comunemente resistenza ai diuretici e dosi crescenti di furosemide possono essere utilizzate per ottenere la perdita di liquidi (15). Clinicamente, l'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa è associato a maggiori tassi di eventi clinici come ventilazione meccanica e infarto del miocardio rispetto ai diuretici dell'ansa a basse dosi (16). La somministrazione di diuretici dell'ansa ad alte dosi è associata a peggioramento della funzionalità renale (17), aumento della durata della degenza ospedaliera e maggiore mortalità in ospedale (17-19). Esiste infatti una correlazione lineare con la dose diuretica e la mortalità (20).

Dati i potenziali rischi della somministrazione di diuretici dell'ansa nei pazienti con CHF, le restanti opzioni sono limitate. Il cambiamento delle strategie diuretiche dal bolo all'infusione di diuretici a ciclo continuo non sembra modificare i risultati complessivi (21). Strategie alternative per alleviare la congestione includono l'inibizione del nefrone distale mediante diuretici tiazidici. I diuretici tiazidici lavorano in sinergia con i diuretici dell'ansa per indurre la natriuresi, ma hanno un'associazione indipendente con il peggioramento della funzione renale e la morte (20,22). L'utilizzo di inotropi per aumentare la pressione di perfusione renale può migliorare la natriuresi, tuttavia, comporta il prezzo di un aumento della mortalità indipendentemente dal fatto che vengano utilizzati agonisti beta-adrenergici (dobutamina) o inibitori della fosfodiesterasi (23,24). L'ultrafiltrazione e lo scarico meccanico del cuore è un'altra opzione terapeutica, tuttavia è risultata inefficace e associata a un peggioramento della funzione renale (25). Anche basse dosi di dopamina o nesiritide non erano efficaci nel migliorare gli esiti nei pazienti con sindrome cardiorenale (26). Dosi più elevate di spironolattone si sono recentemente dimostrate sicure in una potenziale coorte trattata per insufficienza cardiaca scompensata acuta (27). Recentemente è stato pubblicato un case report che mostra che i pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della funzionalità renale e resistenza ai diuretici potevano essere diuresati senza effetti avversi sulla funzionalità renale o iperkaliemia trattando con dosi crescenti di spironolattone (28)

Lo studio sarà uno studio di coorte prospettico, in aperto, randomizzato che confronta l'aggiunta di spironolattone ad alte dosi alla cura abituale per l'insufficienza cardiaca rispetto alle cure abituali nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta scompensata. I pazienti saranno randomizzati in modo 1: 1 a cure abituali o spironolattone ad alte dosi più cure abituali. Entrambi i bracci dello studio continueranno con il trattamento dell'ADHF fino all'euvolemia, definita come la risoluzione dell'edema polmonare, dell'edema periferico, del gonfiore addominale e/o della distensione della vena giugulare. La valutazione dello stato clinico, degli elettroliti urinari e sierici, dei sintomi e della funzionalità renale sarà eseguita secondo lo standard di cura.