Høydose Aldactone for behandling av vanndrivende resistent hjertesvikt

Kongestiv hjertesvikt (CHF) er vanlig og rammer for tiden anslagsvis 6,6 millioner voksne i USA (1). I tillegg til å være svært utbredt, er CHF ansvarlig for ~ 1 million sykehusutskrivninger per år og omtrent 50 % av pasientene med CHF vil dø innen 5 år, noe som gjør det til en svært sykelig og dødelig sykdom (1).

Manifestasjoner av CHF inkluderer symptomer på volumoverbelastning som dyspné, abdominal oppblåsthet og/eller tretthet. Opprinnelsen til disse symptomene begynner med tap av integriteten til arteriell sirkulasjon på grunn av redusert hjertevolum (2). Redusert aktivering av mekanoreseptorer i sinus carotis, venstre ventrikkel, aortabue og nyreafferente arterioler på grunn av lavere systemisk arterielt trykk stimulerer det sympatiske nervesystemet (SNS), renal-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og ikke-osmotisk frigjøring av arginin vasopressin (3). Som et resultat øker natriumreabsorpsjon i den proksimale tubuli etterfulgt av vannabsorpsjon, noe som forårsaker akkumulering av intravaskulært volum for å kompensere for arteriell underfylling (4). Følgelig resulterer aktivering av nevrohumorale reflekser i økt kardial afterload og preload, kardial remodellering, hyponatremi og lungeødem (5). Renal vasokonstriksjon, natrium og vannretensjon fører til en kontinuerlig positiv tilbakemeldingssløyfe av ytterligere salt- og vannakkumulering ledsaget av ytterligere renal vasokonstriksjon (6).

Diuretikabehandling er det vanligste middelet for å lindre overbelastning ved akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF) og ca. 90 % av pasientene behandles med loop-diuretika (7). Selv om loop-diuretika er en hjørnestein i ADHF-pleie og har det høyeste nivået av anbefaling fra American Heart Association (klasse I); retningslinjen støttes av det laveste bevisnivået (klasse C) (8). Mens de er effektive ved natriurese, er loop-diuretika kjent for å stimulere SNS og RAAS, som begge har ugunstige konsekvenser ved hjertesvikt (9,10). Ikke bare stimuleres RAAS-systemet på grunn av endringer i arteriell fylling, furosemid blokkerer natriumkloridtransport ved macula densa og forårsaker frigjøring av renin uavhengig av renalt natriumtap (11). Ved økt stimulering av reninfrigjøring oppstår vasokonstriksjon av nyrearterien som forårsaker eller ytterligere forverrer nyreinsuffisiens (12). Langtidsbruk av loop-diuretika resulterer i hypertrofi av distale nefron og økt ekspresjon av en natriumklorid-kotransportør (13). Disse endringene sammen med økte aldosteronnivåer øker ytterligere distal natriumreabsorpsjon og forhindrer aldosteronunnslipping (14).

Ved behandling av hjertesviktpasienter som populasjon er det vanlig å møte diuretikaresistens, og økende doser av furosemid kan brukes for å oppnå væsketap (15). Klinisk er bruk av høye doser loop-diuretika assosiert med høyere forekomst av kliniske hendelser som mekanisk ventilasjon og hjerteinfarkt sammenlignet med lavdose loop-diuretika (16). Høydose sløyfediuretikaadministrasjon er assosiert med forverret nyrefunksjon (17), økt lengde på sykehusopphold og større sykehusmortalitet (17-19). Det er faktisk en lineær korrelasjon med diuretikadose og dødelighet (20).

Gitt de potensielle farene ved å administrere loop-diuretika hos CHF-pasienter, er de gjenværende alternativene begrenset. Endring av diuretikastrategier fra bolus til kontinuerlig sløyfediuretikainfusjon ser ikke ut til å endre de generelle resultatene (21). Alternative strategier for å lindre overbelastning inkluderer hemming av det distale nefronet ved bruk av tiaziddiuretika. Tiaziddiuretika virker synergistisk med loop-diuretika for å indusere natriurese, men har en uavhengig assosiasjon med forverret nyrefunksjon og død (20,22). Bruk av inotroper for å øke nyreperfusjonstrykket kan forbedre natriurese, men det kommer med prisen for å øke dødeligheten uavhengig av om beta-adrenerge agonister (dobutamin) eller fosfodiesterasehemmere brukes (23,24). Ultrafiltrering og mekanisk avlastning av hjertet er et annet terapeutisk alternativ, men det ble funnet å være ineffektivt og assosiert med forverret nyrefunksjon (25). Selv lave doser dopamin eller nesiritid var ikke effektive for å forbedre resultatene hos pasienter med kardiorenalt syndrom (26). Høyere doser av spironolakton ble nylig vist å være trygge i en prospektiv kohort behandlet for akutt dekompensert hjertesvikt (27). Nylig ble det publisert en kasusrapport som viste at pasienter innlagt på sykehus med kongestiv hjertesvikt, forverret nyrefunksjon og vanndrivende resistens var i stand til å bli diurert uten negativ effekt på nyrefunksjonen eller hyperkalemi ved å behandle med økende doser spironolakton (28)

Studien vil være en prospektiv, åpen, randomisert kohortstudie som sammenligner tilsetning av høydose spironolakton til vanlig hjertesviktbehandling versus vanlig behandling hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt. Pasienter vil bli randomisert på en 1:1-måte til enten vanlig pleie eller høydose spironolakton pluss vanlig pleie. Begge armene av studien vil fortsette med behandling av ADHF inntil euvolemi som definert som oppløsning av lungeødem, perifert ødem, abdominal oppblåsthet og/eller halsvenøs oppblåsthet. Vurdering av klinisk status, urin- og serumelektrolytter, symptomer og nyrefunksjon vil bli utført i henhold til standard for omsorg.