Aldactone w dużych dawkach w leczeniu niewydolności serca opornej na leki moczopędne

Zastoinowa niewydolność serca (CHF) jest powszechna i dotyka obecnie około 6,6 miliona dorosłych w Stanach Zjednoczonych (1). Oprócz tego, że CHF jest bardzo rozpowszechniona, jest odpowiedzialna za około 1 milion wypisów ze szpitali rocznie, a około 50% pacjentów z CHF umrze w ciągu 5 lat, co czyni ją wysoce chorobową i śmiertelną chorobą (1).

Objawy CHF obejmują objawy przeciążenia objętościowego, takie jak duszność, wzdęcia brzucha i/lub zmęczenie. Geneza tych objawów zaczyna się od utraty integralności krążenia tętniczego na skutek zmniejszenia pojemności minutowej serca (2). Zmniejszona aktywacja mechanoreceptorów w zatoce szyjnej, lewej komorze, łuku aorty i tętniczkach doprowadzających nerki z powodu niższego systemowego ciśnienia tętniczego stymuluje współczulny układ nerwowy (SNS), układ nerkowo-angiotensyno-aldosteronowy (RAAS) i nieosmotyczne uwalnianie wazopresyny argininowej (3). W rezultacie wzrasta reabsorpcja sodu w kanaliku proksymalnym, a następnie wchłanianie wody, powodując gromadzenie się objętości wewnątrznaczyniowej w celu skompensowania niedopełnienia tętnicy (4). W konsekwencji aktywacja odruchów neurohumoralnych skutkuje zwiększonym obciążeniem następczym i wstępnym serca, przebudową serca, hiponatremią i obrzękiem płuc (5). Zwężenie naczyń nerkowych, zatrzymanie sodu i wody prowadzi do ciągłego dodatniego sprzężenia zwrotnego dalszego gromadzenia soli i wody, któremu towarzyszy dalsze zwężenie naczyń nerkowych (6).

Leczenie moczopędne jest najpowszechniejszym sposobem łagodzenia przekrwienia w ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF), a około 90% pacjentów jest leczonych diuretykami pętlowymi (7). Chociaż diuretyki pętlowe są podstawą leczenia ADHF i mają najwyższy poziom zaleceń American Heart Association (klasa I); wytyczne są poparte najniższym poziomem dowodów (klasa C) (8). Choć skuteczne w natriurezie, diuretyki pętlowe są znane z stymulacji WUN i RAAS, z których oba mają niekorzystne konsekwencje w niewydolności serca (9,10). Nie tylko układ RAAS jest stymulowany z powodu zmian w napełnieniu tętnic, furosemid blokuje transport chlorku sodu w gęstej plamce żółtej, powodując uwalnianie reniny niezależnie od nerkowej utraty sodu (11). Wraz ze wzrostem stymulacji uwalniania reniny dochodzi do zwężenia tętnicy nerkowej, powodując lub pogłębiając niewydolność nerek (12). Długotrwałe stosowanie diuretyków pętlowych powoduje przerost dystalnego nefronu i zwiększoną ekspresję kotransportera chlorku sodu (13). Zmiany te wraz ze zwiększonym poziomem aldosteronu dodatkowo zwiększają dystalną reabsorpcję sodu i zapobiegają ucieczce aldosteronu (14).

W leczeniu pacjentów z niewydolnością serca jako populacji, często spotyka się oporność na leki moczopędne iw celu uzyskania utraty płynów można stosować zwiększające się dawki furosemidu (15). Klinicznie stosowanie dużych dawek diuretyków pętlowych wiąże się z większym odsetkiem zdarzeń klinicznych, takich jak wentylacja mechaniczna i zawał mięśnia sercowego, w porównaniu z małymi dawkami diuretyków pętlowych (16). Podawanie dużych dawek diuretyku pętlowego wiąże się z pogorszeniem czynności nerek (17), wydłużeniem pobytu w szpitalu i większą śmiertelnością wewnątrzszpitalną (17-19). W rzeczywistości istnieje liniowa korelacja z dawką diuretyku i śmiertelnością (20).

Biorąc pod uwagę potencjalne zagrożenia związane z podawaniem diuretyków pętlowych u chorych z CHF, pozostałe możliwości są ograniczone. Wydaje się, że zmiana strategii diuretycznych z bolusa na ciągłą pętlową infuzję diuretyków nie zmienia ogólnych wyników leczenia (21). Alternatywne strategie łagodzenia przekrwienia obejmują hamowanie dystalnego nefronu za pomocą tiazydowych leków moczopędnych. Diuretyki tiazydowe działają synergistycznie z diuretykami pętlowymi, wywołując natriurezę, ale mają niezależny związek z pogorszeniem czynności nerek i zgonem (20,22). Stosowanie leków inotropowych w celu zwiększenia nerkowego ciśnienia perfuzyjnego może poprawić natriurezę, jednak wiąże się to ze wzrostem śmiertelności, niezależnie od tego, czy stosuje się agonistów receptorów beta-adrenergicznych (dobutaminę), czy inhibitory fosfodiesterazy (23,24). Ultrafiltracja i mechaniczne odciążenie serca to kolejna opcja terapeutyczna, jednak okazała się nieskuteczna i związana z pogorszeniem funkcji nerek (25). Nawet niskie dawki dopaminy lub nezyrytydu nie były skuteczne w poprawie wyników u pacjentów z zespołem sercowo-nerkowym (26). Niedawno wykazano, że wyższe dawki spironolaktonu są bezpieczne w prospektywnej kohorcie leczonej z powodu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (27). Niedawno opublikowano opis przypadku, w którym wykazano, że pacjenci hospitalizowani z powodu zastoinowej niewydolności serca, pogarszającej się czynności nerek i oporności na diuretyki mogli być leczeni rosnącymi dawkami spironolaktonu bez niekorzystnego wpływu na czynność nerek lub hiperkaliemii (28).

Badanie będzie prospektywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniem kohortowym porównującym dodanie dużej dawki spironolaktonu do standardowego leczenia niewydolności serca w porównaniu ze standardową opieką u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej standardową opiekę lub dużą dawkę spironolaktonu w połączeniu ze zwykłą opieką. W obu ramionach badania kontynuowane będzie leczenie ADHF aż do wystąpienia euwolemii zdefiniowanej jako ustąpienie obrzęku płuc, obrzęku obwodowego, wzdęcia brzucha i/lub rozdęcia żył szyjnych. Ocena stanu klinicznego, elektrolitów w moczu i surowicy, objawów i czynności nerek zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardami postępowania.