ビタミン D と死亡率: 標準化された 25-ヒドロキシビタミン D の個々の参加者データのメタ分析

ビタミン D はカルシウムの恒常性の調節に関与し、骨格の健康に有益な効果をもたらします。 25-ヒドロキシビタミン D (25[OH]D) の血清レベルは、ビタミン D の状態を評価するために測定されます。ビタミン D の状態は、主に日光 (紫外線 B) による皮膚内でのビタミン D 生成によって決まりますが、程度は低いですが、食事や食事によっても決まります。ビタミンDの補助摂取。 ビタミン D 状態の不良は、死亡率を含むさまざまな健康への悪影響の危険因子として浮上していますが、ビタミン D 状態の分類や、25(OH)D 濃度と死亡率との関連性については議論があります。

ビタミンDの状態と死亡率に関する既存の知識は、検査方法の標準化が欠如しているために限られています。 これまでの研究では、アッセイと検査室の違いが報告されている 25(OH)D 濃度に重大な影響を与え、したがって 25(OH)D と健康転帰との関連に大きな影響を与えることが示されています。 したがって、国立衛生研究所栄養補助食品局 (NIH-ODS) が主導する共同イニシアチブであるビタミン D 標準化プログラム (VDSP) は、現在および過去の調査からの 25(OH)D データを標準化するためのプロトコルを開発しました。

EU プロジェクト「ビタミン D 欠乏症の撲滅とライフサイクル全体の健康増進のための食品ベースの解決策」（ODIN）の一環であるこの研究では、標準化された 25(OH) 間の関連性に関する知識のギャップに対処することを目的としています。 )ヨーロッパ全土の8つの研究コホートからの個人参加者データ（IPD）を使用した共同メタ分析におけるD濃度と死亡率。 私たちは、25(OH)D と全死因死亡率、心血管死亡率、および癌死亡率との関連を詳しく研究する予定です。 このメタ分析には 1 ステップ アプローチを使用します。これには、従来の 2 ステップ アプローチが各個別の研究の集計データに基づくのに対し、すべての研究からの IPD が同時にモデル化されるという利点があります。 このメタ分析の個々の研究の大部分が元の 25(OH)D データについてすでに報告していることを考慮して、報告された濃度の差異および死亡率との関連に関して、元の 25(OH)D 濃度と標準化された 25(OH)D 濃度を比較することを目的としています。

方法 研究の特定と選択 私たちは、IPD のこのメタ分析を行うためのコラボレーションを確立しました。 EU 第 7 次枠組みプログラム ODIN の作業パッケージへの潜在的な参加者は、2012 年 11 月にアムステルダムで開催された 1 日ワークショップに招待され、この作業の目的、実施、展開について話し合いました。 ヨーロッパを拠点とする招待参加者は、死亡率および心血管転帰に関するビタミンDの大規模な前向きコホートから最近発表されたデータに基づいて特定された。 ODIN に個別のコホート研究を含めるためには、多くの前提条件がありました。選択されたサンプルの均一なサンプリングと分析のための高品質のバイオバンクサンプル、臨床転帰に関する検証された前向きデータ、協力への意欲、およびこの分野の専門知識が必要でした。

研究と参加者 すべての個々のコホートは ODIN コンソーシアムの一部です。 ノルウェー、ドイツ、デンマーク、オランダ、アイスランドの8つの独立した前向きコホート研究からのIPDを使用します。 含まれる研究は、トロムソ研究の第 4 回調査、ルートヴィッヒスハーフェンのリスクおよび心血管健康研究 (LURIC)、年齢、遺伝子/環境感受性 - レイキャビク研究 (AGES)、ニューホールン研究 (NHS)、オーフス マンモグラフィー コホート研究、ドイツ成人健康面接調査（DEGS）とアムステルダム老化に関する縦断研究（LASA）の老若男女コホートです。 すべてのコホート研究はヘルシンキの宣言に従って実施され、すべての研究参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。

25(OH)D の測定 VDSP プロトコルに従って、標準化された分析法による 25(OH)D の再分析のために、個々のコホート研究から 100 ～ 150 個のバイオバンク血清サンプルのサブセットを選択するサンプリング手順を実施します。認定された液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析 (LC-タンデム MS) メソッドであり、米国国立標準技術研究所 (NIST) の高次基準測定手順にトレーサブルです。 再分析された 25(OH)D 値は、現在のすべてのコホート研究のマスター回帰式を開発し、既存の 25(OH)D 測定値を再校正するために使用されます。 NHS はこれまでに 25(OH)D の測定を行っていないため、今後完全に分析される予定です。

グループ化 IPD 集団は、ベースライン時の 25(OH)D 状態に応じて 7 つのグループに分けられます。 7 つのサブグループのいずれかへの個人の割り当ては、オリジナルの標準化された 25(OH)D 測定に対して実行されます。

医学研究所 (IOM) の 2011 年の報告書によると、25(OH)D グループの閾値は、ビタミン D 欠乏症のリスクがある 2 つのグループの患者として、重度のビタミン D 欠乏症 (≤29･99 nmol/L) として割り当てられます (30 nmol/L から 30 nmol/L まで)。ビタミンDとしては十分（50～≤ 39・99 nmol/Lおよび40～≤ 49・99 nmol/L）（50～≤ 75 nmol/L）、利益の増加と一貫して関連していないビタミンDレベルの2つのグループとして(75 ～ ≤ 99･99 nmol/L、100 ～ ≤ 124･99 nmol/L)、および懸念の理由がある高ビタミン D レベル (≧ 125 nmol/L、nmol/L を ng/mL に変換するには分割します) 2•496 著）。

統計分析 元の 25(OH)D 濃度と標準化された 25(OH)D 濃度の差は、対応のあるサンプルの t 検定によって評価されます。 ベースラインの標準化ビタミン D グループ間の他のベースラインの特性を比較するには、必要に応じて、連続データには ANOVA を使用し、カテゴリデータには χ2 検定を使用します。

全死因死亡率が主要アウトカムであり、参加しているすべてのコホート研究で利用可能です。 二次アウトカムは心血管死亡率と癌死亡率であり、NHS を除くすべてのコホート研究で利用可能です。 すべてのエンドポイントは、死亡証明書、地方自治体の登録簿、医療記録、地方自治体から入手可能な詳細な情報をもとに調査されました。

すべての結果分析は、IPD メタ分析推定値と研究固有の推定値を使用して、元の標準化された 25(OH)D 値に対して実行されます。 分析は、年齢、性別、体格指数（BMI）、採血の季節、25(OH)Dレベル、追跡調査時の生命状態および追跡期間に関する完全なデータを持つ個人に基づいて行われます。 追跡期間は 0 日以上である必要があります。 データが欠落している参加者は分析から除外され、データの補完は行われません。

25(OH)D レベルと全死因死亡率との関連性は、IPD をワンステップ アプローチで使用して推定されます。 一般に、集約データを分析する場合、1 ステップ手順に従う IPD メタ分析は、頻繁に使用される 2 ステップ アプローチと比較して、バイナリ結果に対するより簡潔なアプローチであることが示されています。 階層的なパラメトリック生存モデルを使用します。これは、バイナリ結果を分析する場合、Cox モデルと比較してより実現可能です。 単一の方程式はパラメトリックな加速故障時間 (AFT) ワイブル モデルで処理されます。このモデルは、基礎となるデータを指数分布、対数ロジスティック分布、対数正規分布に対して最もよく適合させると考えられます。 モデルは、SAS PROC NLMIXED (SAS Institute Inc.、100 SAS Campus Drive、Cary、USA) とコホート研究全体にわたるランダム効果を考慮したランダム切片を使用して構築されます。

死亡率分析では、25(OH)D は、1) 前述の IOM 分類に従ったグループを使用した従来のカテゴリー変数アプローチ、および 2) 制限付き 3 次スプライン アプローチを使用してモデル化されます。 25(OH)D 値の連続的な性質を保持し、各グループの平均値で 95% 信頼区間 (CI) を持つハザード比 (HR) を計算するために、3 次スプライン アプローチが選択されました。 死亡リスクが最も低い 25(OH)D グループを参照として選択しました。 私たちの転帰分析は、死亡率の危険因子とビタミン D 状態の決定要因について累積的に調整されます。 モデル 1 では、年齢 (年)、性別 (男性/女性)、採血の季節 (春、夏、秋、冬) を調整します。 主要な統計モデルであるモデル 2 では、さらに BMI (kg/m² 単位) を調整します。 モデル 3 では、糖尿病 (はい/いいえ) と動脈性高血圧 (はい/いいえ) をさらに調整し、モデル 4 では、がんの病歴 (はい/いいえ)、心血管疾患の病歴 (はい/いいえ)、および現在を追加します。共変量としての喫煙状況 (はい/いいえ)。

追加の調整には、モデル 2 を参照モデルとして使用します。 追加の調整共変量はすべてのコホート研究で利用できるわけではないため、追加の調整はそれらの共変量を提供できる研究でのみ実行されます。

まず、モデル 2 にカルシウムの追加摂取 (はい/いいえ) が追加されます。 最初の追加調整分析はすべての研究で実行されますが、補足的使用に関する情報が入手できないため、若いコホートである DEGS と LASA で実行されます。

第二に、これらの研究ではビタミンDの補足的使用に関する情報が入手できないため、LASA、老若男女コホート、およびDEGSを除くすべての研究において、ビタミンDの補足的摂取（はい/いいえ）がモデル2に追加されます。

第三に、身体活動に関するモデル 2 (身体活動の低、中、高頻度に対する 3 つのダミー変数) の追加調整が、オーフス マンモグラフィー コホートを除くすべての研究で処理されます。 DEGS の参加者には若くて身体的に活動的な個人の割合が高いため、感度分析では DEGS も除外します。

第 4 に、推定糸球体濾過量 (eGFR; 単位 mL/min/1·73m²) の調整がモデル 2 に追加されます。 eGFR は、腎疾患における食事療法の 4 変数修正 (MDRD) 研究方程式に従って、ベースライン来院時のクレアチニンから計算され、NHS ではクレアチニン測定が利用できないため、NHS を除くすべての研究でモデル 2 に追加されます。

5 番目の分析では、NHS、オーフスのマンモグラフィー コホートと LASA、若年コホートを除くすべての研究のモデル 2 に副甲状腺ホルモン (pmol/L 単位) の調整が追加されます。

6 番目の分析では、NHS、オーフスのマンモグラフィー コホートと LASA、若年コホートを除くすべての研究のモデル 2 に C 反応性タンパク質 (mg/L 単位) の調整が追加されます。

7 番目の分析では、オーフス マンモグラフィー コホートと DEGS を除くすべての研究のモデル 2 に収縮期血圧 (mmHg 単位) の調整が追加されます。

8 番目の分析では、オーフス マンモグラフィー コホートと DEGS を除くすべての研究のモデル 2 に、低密度リポタンパク質コレステロール (mmol/L 単位) の調整が追加されます。

9 番目の分析では、トロムソ研究、オーフスのマンモグラフィー コホート、および DEGS を除くすべての研究のモデル 2 にグルコース (mmol/L 単位) の調整が追加されます。

NHS にはオリジナルの 25(OH)D 測定がなかったため、オリジナルの 25(OH)D に関するすべてのモデルは NHS なしで実行されます。 標準化された 25(OH)D については、1) NHS のデータを使用して、2) NHS のデータを使用せずにすべてのモデルを計算し、元の 25(OH)D 測定値と標準化された 25(OH)D 測定値のモデル間で比較可能な結果を​​提供します。

感受性分析 サブグループ分析は、ビタミン D 欠乏症と死亡率の危険因子を層別化するために実行されます。 詳細には、性別（女性/男性）、年齢層（60 歳未満、60 ～ 69•9 歳、70 歳以上）、BMI グループ（25 kg/m2 未満、25 kg/m2 未満、30 kg 以上）で層別化しました。 /m²)、カルシウムの補給 (はい/いいえ)、ビタミン D の補給 (はい/いいえ)、CVD の病歴 (はい/いいえ)、癌の病歴 (はい/いいえ)。 さらなる感度分析は、ベースライン検査後1年以上および3年以上で死亡した個人に限定され、一般集団コホート（すなわち、 LURIC を除くすべてのコホート）。

副次的転帰 心血管疾患およびがんによる死亡率の副次的転帰を評価するために、従来の Cox 比例ハザードと、ファインとグレイの方法に従って修正されたリスク回帰を利用して、競合するリスクを考慮します。 簡単に言うと、多施設設定では比例ハザードが満たされない可能性があるため、ベースラインハザードは単一コホート研究間で変動することが許容されます。