D-vitamin és halálozás: Egyéni résztvevői adatok metaanalízise a standardizált 25-hidroxi-D-vitaminról

A D-vitamin részt vesz a kalcium homeosztázis szabályozásában, és jótékony hatással van a csontozat egészségére. A 25-hidroxi-D-vitamin (25[OH]D) szérumszintjét mérik a D-vitamin állapot felmérésére, amelyet főként a napfény (ultraibolya-B) által kiváltott D-vitamin-termelés határoz meg a bőrben, és kisebb mértékben az étrendi ill. kiegészítő D-vitamin bevitel. A rossz D-vitamin-státusz számos káros egészségügyi kimenetel kockázati tényezőjeként jelent meg, beleértve a halálozást is, de ellentmondások vannak a D-vitamin-státusz osztályozása, valamint a 25(OH)D-koncentráció és a mortalitás közötti összefüggés alakja tekintetében.

A D-vitamin-státuszról és mortalitásról meglévő ismereteket korlátozza a laboratóriumi módszerek szabványosításának hiánya. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a vizsgálati és laboratóriumi különbségek jelentős hatással vannak a jelentett 25(OH)D koncentrációkra, és így a 25(OH)D és az egészségügyi eredmények közötti összefüggésre. Ezért a D-vitamin-szabványosítási program (VDSP), a National Institutes of Health-Office of Dietary Supplements (NIH-ODS) által vezetett együttműködési kezdeményezés protokollokat dolgozott ki a jelenlegi és korábbi felmérésekből származó 25(OH)D adatok szabványosítására.

Ebben a munkában, amely az „Élelmiszer-alapú megoldások a D-vitamin-hiány felszámolására és az egészségfejlesztésre az egész életciklus során” (ODIN) című EU-projekt része, célunk a szabványos 25(OH) közötti kapcsolattal kapcsolatos tudásbeli hiányosságok kezelése. )D koncentráció és mortalitás egy kollaboratív metaanalízisben, amely az egyéni résztvevők adatait (IPD) használja nyolc vizsgálati kohorszból Európa-szerte. Részletesen megvizsgáljuk a 25(OH)D összefüggéseit a minden okból kifolyólag, a szív- és érrendszeri és a rákos halálozással. Ehhez a metaanalízishez egylépéses megközelítést alkalmazunk, amelynek megvan az az előnye, hogy az összes vizsgálatból származó IPD-t egyidejűleg modellezzük, míg a hagyományos kétlépcsős megközelítések az egyes tanulmányok összesített adatain alapulnak. Tekintettel arra, hogy e metaanalízis egyéni tanulmányainak többsége már beszámolt az eredeti 25(OH)D adatokról, célunk az eredeti és a standardizált 25(OH)D koncentrációk összehasonlítása a jelentett koncentrációk különbségei és azok mortalitási összefüggései tekintetében.

Módszerek A TANULMÁNY AZONOSÍTÁSA ÉS KIVÁLASZTÁSA Együttműködést hoztunk létre az IPD metaanalízisének elvégzésére. Az EU hetedik keretprogramja, az ODIN munkacsomagjának potenciális résztvevőit 2012 novemberében Amszterdamban egy egynapos workshopra hívták meg, ahol megvitatták a feladat céljait, végrehajtását és fejlesztését. A meghívott európai székhelyű résztvevőket a közelmúltban publikált adatok alapján határozták meg a D-vitamin nagy potenciális kohorszaiból a halálozási és kardiovaszkuláris kimenetelekkel. Az egyéni kohorszvizsgálatok ODIN-be való felvételének számos előfeltétele volt: Minőségi biobankokban tárolt mintákra volt szükség a kiválasztott minták egységes mintavételéhez és elemzéséhez, a klinikai eredmények validált prospektív adataira, együttműködési hajlandóságra és szakértelemre a területen.

TANULMÁNYOK ÉS RÉSZTVEVŐK Minden egyéni kohorsz az ODIN Konzorcium része. Nyolc független prospektív kohorsz tanulmányból származó IPD-t fogunk használni Norvégiából, Németországból, Dániából, Hollandiából és Izlandról. A tanulmányok közé tartozik a tromsøi tanulmány 4. felmérése, a Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study (LURIC), az Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study (AGES), a New Hoorn Study (NHS), az Aarhus Mammography Cohort Study, a German Health Interview and Examination Survey for Adults (DEGS) és az Amszterdami Longitudinális Öregedési Tanulmány (LASA) idős és fiatal kohorsza. Minden kohorszvizsgálatot Helsinki nyilatkozatának megfelelően végeztek, és a vizsgálatban résztvevők írásos beleegyezését kapták.

A 25(OH)D MÉRÉSE A VDSP protokoll szerint mintavételi eljárást fogunk végezni, hogy minden egyes kohorsz vizsgálatból kiválaszthassunk egy 100-150 biobankolt szérummintából álló részhalmazt a 25(OH)D standardizált és tanúsított folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriás (LC-tandem MS) módszer, amely az Egyesült Államok Nemzeti Szabványügyi és Technológiai Intézete (NIST) magasabb rendű referencia mérési eljárásához vezethető vissza. Az újraelemzett 25(OH)D értékeket minden jelenlegi kohorszvizsgálathoz fő regressziós egyenlet kidolgozásához és a meglévő 25(OH)D mérések újrakalibrálásához fogják használni. Az NHS-nek nincs korábbi 25(OH)D mérése, és teljes mértékben elemezni fogják.

CSOPORTOSÍTÁS Az IPD-populációt hét csoportra osztják a kiindulási állapotuk szerint 25(OH)D. Az egyének besorolása a hét alcsoport egyikébe az eredeti és szabványos 25(OH)D mérésekhez történik.

Az Institute of Medicine (IOM) 2011-es jelentése szerint a 25(OH)D-csoport küszöbértékei súlyos D-vitamin-hiányosnak (≤29•99 nmol/L) lesznek besorolva, mivel két olyan betegcsoport, akiknél fennáll az elégtelenség kockázata (30-tól). ≤ 39•99 nmol/L-ig és 40-től ≤ 49•99 nmol/L-ig), mivel elegendő D-vitamin (50-től ≤ 75 nmol/L-ig), mint a D-vitamin szint két csoportja, amelyek nem járnak következetesen a megnövekedett haszonnal (75-től ≤ 99•99 nmol/L-ig; 100-tól ≤ 124-99 nmol/L-ig) és aggodalomra okot adó magas D-vitamin szint (≥ 125 nmol/L; az nmol/l-t ng/mL osztásra konvertálni) által 2•496).

STATISZTIKAI ELEMZÉS Az eredeti és a standardizált 25(OH)D koncentrációk közötti különbségeket páros mintás t-próbával értékeljük. A standardizált D-vitamin-csoportok közötti egyéb kiindulási jellemzők összehasonlításához a folyamatos adatokhoz ANOVA-t, a kategorikus adatokhoz pedig χ2-tesztet használunk, ha szükséges.

A minden ok miatti halálozás az elsődleges kimenetel, és minden résztvevő kohorsz vizsgálatban elérhető. A másodlagos kimenetelek a kardiovaszkuláris mortalitás és a rákhalálozás, és az NHS kivételével minden kohorszvizsgálatban elérhetők. Az összes végpontot a halotti anyakönyvi kivonatokból, önkormányzati anyakönyvekből, orvosi nyilvántartásokból és a helyi hatóságokból elérhető legrészletesebben keresték.

Minden eredményelemzést az eredeti és standardizált 25(OH)D értékekre kell elvégezni IPD metaanalízis becslések és tanulmányspecifikus becslések segítségével. Az elemzések olyan személyeken alapulnak, akik teljes adatokkal rendelkeznek az életkorról, a nemről, a testtömeg-indexről (BMI), a vérmintavétel évszakáról, a 25(OH)D-szintről, a nyomon követési és a nyomon követési időre vonatkozó vitális állapotról. A követési időnek > 0 napnak kell lennie. A hiányzó adatokkal rendelkező résztvevőket kizárjuk az elemzésből, és nem végzünk adatimputációt.

A 25(OH)D-szint és a minden ok miatti halálozás közötti összefüggéseket az IPD-vel egylépéses megközelítésben becsüljük meg. Általánosságban elmondható, hogy az egylépéses eljárást követő IPD metaanalízis a tömörebb megközelítés a bináris eredményekhez a gyakran használt kétlépéses megközelítéshez képest, ha összesített adatokat elemeznek. Hierarchikus, parametrikus túlélési modellt fogunk használni, amely a Cox-modellhez képest jobban megvalósítható a bináris eredmények elemzésekor. Az egyetlen egyenletet egy parametrikus, gyorsított hibaidő- (AFT) Weibull-modellben dolgozzák fel, amely úgy tűnt, hogy a legjobban illeszkedik az alapul szolgáló adatokhoz az exponenciális, log-logisztikus és log-normális eloszlásokhoz képest. A modell a SAS PROC NLMIXED (SAS Institute Inc., 100 SAS Campus Drive, Cary, USA) és véletlenszerű elfogás segítségével készül, hogy figyelembe vegyék a véletlenszerű hatásokat a kohorszvizsgálatokban.

A mortalitási elemzésekhez a 25(OH)D modellezése 1) hagyományos kategorikus változós megközelítéssel történik a korábban említett IOM osztályozás szerinti csoportokkal, és 2) korlátozott köbös spline megközelítéssel. A köbös-spline megközelítést a 25(OH)D értékek folytonos jellegének megőrzésére és a kockázati arányok (HR) 95%-os konfidencia intervallumokkal (CI) történő kiszámítására választottuk az egyes csoportok átlagértékeinél. Referenciaként a legalacsonyabb mortalitási kockázatú 25(OH)D csoportot választottuk. Eredményelemzéseinket kumulatív módon korrigáljuk a mortalitás kockázati tényezőihez és a D-vitamin állapotot meghatározó tényezőkhöz. Az 1. modellben az életkorhoz (években), a nemhez (férfi/nő) és a vérvétel évszakához (tavasz, nyár, ősz, tél) igazítunk. A 2. modellben, a fő statisztikai modellünkben, a BMI-re is igazítunk (kg/m²-ben). A 3. modellben a diabetes mellitusra (igen/nem) és az artériás magas vérnyomásra (igen/nem), a 4. modellben pedig hozzáadjuk a kórelőzményben szereplő rák (igen/nem), a szív- és érrendszeri megbetegedések anamnézisét (igen/nem) és a jelenlegi állapotot. a dohányzási állapot kovariánsként (igen/nem).

A további beállításoknál a második modell referenciamodell. További kiigazító kovariánsok nem állnak rendelkezésre minden kohorsz-vizsgálatban, ezért további korrekciókat csak azokban a vizsgálatokban hajtanak végre, amelyek ezeket a kovariánsokat biztosítják.

Először is, a kalcium kiegészítő bevitele (igen/nem) kerül hozzáadásra a második modellhez. Az első további korrekciós elemzést minden vizsgálatban elvégzik, de a DEGS és a LASA, fiatal kohorsz esetében, mivel a kiegészítő használatról nem áll rendelkezésre információ.

Másodszor, a D-vitamin kiegészítő bevitelét (igen/nem) minden tanulmányban hozzáadják a második modellhez, kivéve a LASA-t, az idős és fiatal kohorsz, valamint a DEGS-t, mivel ezekben a vizsgálatokban nem áll rendelkezésre információ a D-vitamin kiegészítő használatáról.

Harmadszor, az Aarhusi mammográfiás kohorsz kivételével minden vizsgálatban feldolgozzák a 2. modell fizikai aktivitásra vonatkozó további kiigazítását (három álváltozó a fizikai aktivitás alacsony, közepes és magas gyakoriságára). Az érzékenységvizsgálatnál a DEGS-t is elhagyjuk, mivel a DEGS-ben résztvevők között magas a fiatal, fizikailag aktív egyének aránya.

Negyedszer, a becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR; ml/perc/1•73m²) kiigazítása hozzáadódik a második modellhez. Az eGFR-t a kiindulási vizit kreatininértékéből számítják ki a négyváltozós Diéta módosítása vesebetegségben (MDRD) vizsgálati egyenlet alapján, és hozzáadják a második modellhez az NHS kivételével minden vizsgálatban, mivel az NHS-ben nem állnak rendelkezésre kreatininmérések.

Az ötödik elemzésben a mellékpajzsmirigyhormonra (pmol/l-ben) vonatkozó korrekciót hozzáadják a második modellhez minden vizsgálatban, kivéve az NHS-t, az Aarhus-i mammográfiás csoportot és a LASA-t, a fiatal kohorszot.

A hatodik elemzésben a C-reaktív fehérje kiigazítását (mg/l-ben) hozzáadják a második modellhez, kivéve az NHS-t, az Aarhus-i mammográfiás csoportot és a LASA-t, a fiatal kohorszot.

A hetedik elemzésben a szisztolés vérnyomás (Hgmm-ben) kiigazítását hozzáadják a két modellhez az Aarhus-i mammográfiai kohorsz és a DEGS kivételével.

A nyolcadik elemzésben az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (mmol/l-ben) korrekcióját hozzáadják a második modellhez, kivéve az Aarhus-i mammográfiai csoportot és a DEGS-t.

A kilencedik elemzésben a glükóz (mmol/l-ben) kiigazítását a Tromsø-tanulmány, az Aarhusi mammográfiás kohorsz és a DEGS kivételével minden tanulmányban hozzáadják a második modellhez.

Minden eredeti 25(OH)D-vel rendelkező modell NHS nélkül készül, mivel az NHS-nek nem volt eredeti 25(OH)D mérése. A szabványosított 25(OH)D esetében az összes modellt 1) az NHS adataival és 2) az NHS adatai nélkül számítjuk ki, hogy összehasonlítható eredményeket biztosítsunk az eredeti és a szabványos 25(OH)D mérések modelljei között.

Érzékenységi elemzések Alcsoport-elemzéseket végeznek a D-vitamin-hiány és a mortalitás kockázati tényezőinek rétegzésére. Részletesen rétegeztük a nemet (nők/férfiak), korcsoportokat (<60 év; 60-69•9 év; 70+ év), BMI csoportok (<25 kg/m²; 25<30 kg/m²; ≥30 kg) /m²), kalcium-kiegészítés (igen/nem), D-vitamin pótlás (igen/nem), szív- és érrendszeri betegség (igen/nem), valamint rák kórtörténetében (igen/nem). A további érzékenységi elemzés azokra az egyénekre korlátozódik, akik több mint 1 évvel és több mint 3 évvel az alapszintű vizsgálat után haltak meg, és az általános populációs kohorszokra korlátozódik (pl. minden kohorsz, kivéve a LURIC).

Másodlagos kimenetelek A kardiovaszkuláris és rákhalálozás másodlagos kimenetelének felmérésére a hagyományos Cox-proporcionális kockázatokat és a Fine and Gray módszere szerinti módosított kockázati regressziót alkalmazzuk a versengő kockázatok számbavételére. Röviden: előfordulhat, hogy az arányos veszélyek nem teljesülnek többközpontú beállítások esetén, ezért az alapszintű veszélyek az egyes kohorszvizsgálatok között változhatnak.