再発リスクの高い固形腫瘍の小児患者に対するメトロノミック療法 (Metronomic)
再発リスクの高い固形腫瘍の小児患者に対するメトロノミック療法：多施設研究
調査の概要
詳細な説明
固形腫瘍を有する小児患者のほとんどは、最初の高用量の集中治療に反応し、寛解期には完全な治療が行われます。 しかし、高リスク患者は再発性疾患を患っていることが多く、その場合、その場限りのレジメンまたは初期段階の治療で治療されますが、患者にはほとんど利益がありません。 低用量の継続的薬物曝露として定義されるメトロノーム療法（MC）は、小児白血病での試験に成功し、転帰、毒性プロファイル、およびコストの改善という点で優れた結果が得られています。 MC は固形腫瘍に適用されていますが、ほとんど成功していませんが、通常は腫瘍量と疾患抵抗性が高い時期の再発状況で実施されています。 このプロトコルの全体的な目的は、第一線治療の完了後に MC 治療を開始することで、寛解状態にある高リスク小児患者の過去の転帰を改善することです。
このプロトコルは、1) 患者の疾患負担が最小限であるときに患者を治療し、2) これまで第一線治療に組み込まれていなかったか、異なる方法で投与された薬剤で患者を治療し、3) 外来患者の設定で投与されるように設計されています。 4 つの薬剤は、頻繁に中断されるシグナル伝達経路、エピジェネティックな異常、および古典的な細胞死滅メカニズムを標的とするという利点を利用します。 この治療法を提供するために家族や医療システムに与える経済的影響の一部を明らかにするために、費用の分析が行われます。 このプロトコルの仮説は次のとおりです。寛解期の高リスク固形腫瘍患者に対する標準治療完了後にメトロノーム治療を導入すると、過去の対照と比較して腫瘍進行までの時間が短縮されます。 このプロトコルの主な目的と副次的な目的 (特定の目的) は次のとおりです。 固形腫瘍の再発リスクが高い患者の腫瘍進行までの時間を決定すること。化学療法レジメンの毒性プロファイルを定義および説明する。治療を受けている患者の再発部位を特定するため。治療の実施にかかる費用の一部を決定するため。そして最後に、この追加療法が生活の質にどのような影響を与えるかを理解することです。
化学療法は、第一線治療が完了し、寛解状態が文書化され、すべての適格基準が満たされてから 6 週間以内に開始されます。 寛解の記録は、病歴、身体検査、臨床検査および放射線画像を含む適切な評価によって行われ、必要に応じて初期段階の基準に従います。
学習ブロックは 2 つあります。 各ブロックは、14 日間の治療日とそれに続く 7 日間の休息日からなる 21 日間の期間となります。 次のブロックはサイクルの 22 日目に始まります。 治療サイクルは 10 サイクル (約 60 週間) で、各サイクルは 42 日によって定義されます。 各ブロックは 1 週間の休息期間 (化学療法なし) で区切られ、患者は治療 2 サイクルごとに疾患状態を評価されます。 治療は10サイクル、または患者が再発するか治療に耐えられなくなるまで継続されます。
ブロック A は、ベバシズマブを 10 mg/kg で 2 週間毎週、IV で 1 日目と 8 日目に投与し、シクロホスファミドを 25 mg/m2 で 14 日間、1 ～ 14 日目に投与します。 シクロホスファミドの最大用量は50mgとなります。 ブロック B は、テムシロリムスを毎週 X 2 週間、22 日目と 29 日目に 25 mg/m2、IV 投与し、22 ～ 35 日目にバルプロ酸 5 mg/kg を経口投与することで構成されます。 バルプロ酸のトラフレベルは、用量を適切に調整することによって75～100 ucg/mLに維持されます。 休憩期間は15〜21日目と36〜42日目です。
毒性のために中断された化学療法のブロックは繰り返されず、完了までの時間が延長されません。 次のブロックは、毒性がグレード II 以下に改善したときに開始され、毒性のために 2 ブロックの治療が中断された場合は、このプロトコールに定義されているように用量の減量が開始されます。
さらに、MC に登録された被験者と対照群は、3 つの研究時点で 3 つの生活の質 (PedsQL) 測定項目 (PedsQL 癌モジュール、PedsQL 疲労モジュール、および現在の機能スケール) を完了します。 これらの指標は、追加の治療が生活の質にどのような影響を与えたかを評価します。
このプロトコルには治験手順やプラセボは含まれていません。
このプロトコルの潜在的な利点は、最小限の毒性で患者の寛解状態が延長され、予想される入院がほとんどなく、追加の治療費が最小限に抑えられることです。 この治療の結果、治癒する患者もいます。 この研究によりこのグループの患者の転帰が改善されれば、社会への利益は大きくなるでしょう。 高リスク患者の転帰は少なくとも過去10年間停滞しており、忍容性（副作用）が低いため、追加の高用量化学療法を行っても転帰が改善する可能性は低い。 一般に外来患者の治療費に関する情報が不足しており、家族や社会への経済的影響を理解するために、この治療に関連する費用の一部を研究することは重要です。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Ted Zwerdling, MD
- 電話番号：562-933-8600
- メール：tzwerdling@memorialcare.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Devin Murphy, MSW
- 電話番号：562-933-8601
- メール：dmurphy@memorialcare.org
研究場所
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California
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Long Beach、California、アメリカ、90806
- 募集
- Miller Children's and Women's Hospital Long Beach
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コンタクト：
- Ted Zwerdling, MD
- 電話番号：562-933-8600
- メール：tzwerdling@memorialcare.org
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コンタクト：
- Devin Murphy, MSW
- 電話番号：562-933-8601
- メール：dmurphy@memorialcare.org
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Orange、California、アメリカ、92868
- 募集
- Children's Hospital Orange County
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主任研究者：
- Elyssa Rubin, MD
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コンタクト：
- Elyssa Rubin, MD
- 電話番号：714-509-4348
- メール：erubin@choc.org
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コンタクト：
- Dorian Chan, RN,BSN,CCRC
- 電話番号：714-509-7868
- メール：dchan@CHOC.ORG
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 次の固形腫瘍が研究されます:横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、その他の軟部組織肉腫
- 残りの適格基準を満たすその他の固形腫瘍および腫瘍進行までの時間を決定するための利用可能な過去のデータ
- 過去のデータに基づく、進行までの予想期間は 2 年未満
- すべての患者は最前線の治療を完了していることになる
- すべての患者は最初の診断から寛解します
- すべての患者は、前線治療の完了から6週間以内にメトロノーム療法を開始します
- すべての患者は以前の中毒から回復しているでしょう
- すべての患者またはその両親/法的保護者は、インフォームド・コンセント文書に署名する必要があります。
- すべての教育機関の適格基準が満たされます
- 年齢: 患者は研究参加時点で生後12か月以上、31歳未満である必要があります。
- 患者は最初の診断時に悪性腫瘍の組織学的検証を受けていなければなりません
- 患者は、ECOG カテゴリ 0、1、または 2 に相当する、Lansky または Karnofsky パフォーマンス ステータス スコアが 50 以上でなければなりません。
- 適切な腎機能は次のように定義されます: 正常な血清クレアチニン
- 正常肝臓検査（ALT/AST/総ビリルビン/トリグリセリド/コレステロール）
- すべての外科手術から少なくとも 7 日間 (小規模な手術) または 28 日間 (大規模な手術) から回復している
- 適切な心機能は次のように定義されます: 心エコー検査による短縮率 ≥ 27%、または放射性核種血管造影検査による駆出率 ≥ 50%
- 血小板数 100,000K/uL (輸血非依存)、ヘモグロビン 8.0 g/dL
- 適切な骨髄機能: 末梢好中球絶対数 (ANC) 1,000K/uL
- 署名済みのインフォームド・コンセント文書および/または同意文書
除外基準:
- 妊娠中の女性患者さん
- 授乳中の女性は、母乳育児を中止することに同意しない限り参加資格がありません。
- 妊娠検査結果が陰性でない限り、妊娠の可能性のある女性患者は対象外
- 生殖能力があり性的に活動的な患者は、研究参加期間中効果的な避妊方法を使用することに同意しない限り、参加資格がない。
- 原発性中枢神経系腫瘍
- 再発または難治性疾患、または二次悪性腫瘍を経験した患者。
- 寛解していない患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メトロノミックセラピー
この研究には腕が 1 つだけあります。 すべての被験者は、420 日間（42 日サイクル x 10 サイクル）同じ治療を受けます。
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アバスチンは、血管内皮増殖因子タンパク質 (VEGF) をブロックすることで腫瘍の増殖能力を阻害する抗血管新生療法です。
腫瘍では細胞が過剰な VEGF を生成するため、アバスチンの VEGF を阻害する能力により、正常な血管や腫瘍に栄養を与える血管などの新しい血管の成長が妨げられる可能性があります。
アバスチンは化学療法ではありません。アバスチンの目的は、腫瘍に栄養を与える血液供給を遮断することです。
この研究では、アバスチンを 10 mg/kg で月 2 回、10 サイクルにわたって IV 投与します。
これは、1.12 年間で合計 20 回の投与となります。
他の名前：
シクロホスファミドはナイトロジェンマスタードに関連するアルキル化剤であり、肝臓内の P450 アイソザイム (CYP2B6、CYP2C9、および CYP3A4) によって活性化合物に代謝されるまでは不活性です。
最初の生成物は 4-ヒドロキシシクロホスファミド (4-HC) で、アルドホスファミドと平衡状態にあり、自発的にアクロレインを放出してホスホアミド マスタードを生成します。
ホスホルアミドマスタードは、メクロレタミンによって生成されるものと同様の鎖間 DNA 架橋を生成することが示されています。
血漿半減期は、IV 投与後 4.1 ～ 16 時間の範囲です。
サイトキサンは、25 mg/m2 の錠剤として毎日 14 日間、10 サイクル経口摂取されます (最大用量 = 50 mg)。
これは、1.12 年間で合計 140 日になります。
他の名前：
バルプロ酸は短鎖脂肪酸 (VPA、2-プロピルペタン酸) であり、てんかん、双極性障害、片頭痛の治療に承認されており、統合失調症に対して臨床的に使用されています。
現在、VPA はさまざまな白血病や固形腫瘍を対象とした多数の臨床試験で検査されています。
臨床評価に加えて、抗がん剤としての VPA の実験的検討が進行中です。
他のメカニズムも VPA 誘発の抗がん効果に寄与している可能性がありますが、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が中心的な役割を果たしているようです。
バルプロ酸は、懸濁液または錠剤の形で 5 mg/kg、TID で 13 日間、10 サイクル投与されます。
これは 1.12 年間で合計 130 日になります。
他の名前：
テムシロリムス [免疫抑制化合物シロリムスのエステル (ラパマイシン、Rapamune®)] は、細胞内細胞質タンパク質である FK506 結合タンパク質 (FKBP) に結合することによって、G1 期から S 期への細胞周期の進行をブロックします12。
この複合体は酵素 mTOR (ラパマイシンの哺乳類標的) の活性を阻害し、成長因子に応答して G1 期の進行を調節するいくつかの重要なタンパク質の翻訳を阻害します。
テムシロリムスの主要な代謝産物であるシロリムスも FKBP12 に結合します。
25 mg/m2 を月に 2 回、10 サイクルの IV 投与で合計 20 回、1.12 年間投与します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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5年間のイベントフリーサバイバル
時間枠：最長5年間の治療休止
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画像検査、臨床検査、骨髄検査
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最長5年間の治療休止
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安全性と忍容性の尺度としての有害事象のある参加者の数
時間枠：最長5年間の治療休止
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画像検査、臨床検査、骨髄検査
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最長5年間の治療休止
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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再発部位
時間枠：最長5年間の治療休止
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画像検査、臨床検査、骨髄検査
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最長5年間の治療休止
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複合治療費
時間枠：最長5年間の治療休止
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1) 日帰り病院の費用/費用、2) 医師の費用、3) 検査/放射線科の費用/費用、4) 輸血の費用/費用、5) 薬剤の費用/費用、6) その他の支持療法の費用/費用、および 7) すべての費用/この治療プロトコルの結果から直接生じる費用（すなわち、
入院または救急外来の受診が必要な場合）10 人の患者
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最長5年間の治療休止
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PedsQL 疲労スケールの疲労スコア
時間枠：1科目あたり420日
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PedsQL 疲労スケール
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1科目あたり420日
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現在機能スケールの痛みのスコア
時間枠：1科目あたり420日
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現在の機能スケール
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1科目あたり420日
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PedsQL 生活の質スケールの生活の質スコア
時間枠：1科目あたり420日
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PedsQL 生活の質スケール
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1科目あたり420日
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Ted Zwerdling, MD、Miller Children's and Women's Hospital Long Beach
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 001 (Marta Eliza Miller Foundation)
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