Terapia metronomiczna dla pacjentów pediatrycznych z guzami litymi z wysokim ryzykiem nawrotu (Metronomic)

Większość pacjentów pediatrycznych z guzami litymi reaguje na początkową, intensywną terapię dużymi dawkami i kończy leczenie remisją. Jednak pacjenci wysokiego ryzyka często mają nawracającą chorobę, którą następnie leczy się za pomocą schematów ad hoc lub terapii wczesnej fazy z niewielką korzyścią dla pacjenta. Terapia metronomiczna (MC), zdefiniowana jako ciągła ekspozycja na lek w niższych dawkach, została z powodzeniem przetestowana w białaczkach dziecięcych z doskonałymi wynikami pod względem poprawy wyników, profili toksyczności i kosztów. MC stosowano w przypadku guzów litych z niewielkim powodzeniem, ale stosowano ją zwykle w warunkach nawrotu w czasie dużego obciążenia nowotworem i oporności na choroby. Ogólnym celem tego protokołu jest poprawa wyników historycznych dla pacjentów pediatrycznych wysokiego ryzyka, którzy są w remisji, poprzez rozpoczęcie leczenia MC po zakończeniu terapii pierwszego rzutu.

Protokół ten 1) będzie leczył pacjentów, gdy obciążenie chorobą jest minimalne, 2) będzie leczył pacjentów środkami, które nie były wcześniej włączone do terapii pierwszego rzutu lub były podawane w inny sposób, 3) jest przeznaczony do podawania w warunkach ambulatoryjnych. Czterech agentów wykorzysta celowanie w często zakłócane szlaki sygnałowe, nieprawidłowości epigenetyczne i klasyczne mechanizmy zabijania komórek. Przeprowadzona zostanie analiza kosztów, aby pomóc w określeniu części skutków finansowych dla rodzin i systemu opieki zdrowotnej związanych z prowadzeniem tej terapii. Hipoteza tego protokołu jest następująca: Wprowadzenie leczenia metronomicznego po zakończeniu standardowej terapii u pacjentów z guzami litymi wysokiego ryzyka w okresie remisji poprawi czas progresji nowotworu w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Główne i drugorzędne cele (cele szczegółowe) tego protokołu to: Określenie czasu do progresji nowotworu u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu guzów litych; Zdefiniować i opisać profil toksyczności schematu chemioterapii; Aby określić miejsce (miejsca) nawrotu u pacjentów otrzymujących leczenie; Aby określić część kosztów dostarczenia leczenia; i wreszcie, aby zrozumieć, w jaki sposób ta dodatkowa terapia wpływa na jakość życia.

Chemioterapia zostanie rozpoczęta w ciągu 6 tygodni od zakończenia leczenia pierwszego rzutu, udokumentowania stanu remisji i spełnienia wszystkich kryteriów kwalifikacyjnych. Udokumentowanie remisji będzie poprzedzone odpowiednią oceną, w tym wywiadem, badaniem fizykalnym, badaniami laboratoryjnymi i obrazowaniem radiograficznym oraz, w stosownych przypadkach, zgodnie z kryteriami wstępnej oceny zaawansowania.

Będą dwa bloki edukacyjne. Każdy blok będzie trwał 21 dni i będzie obejmował 14 dni leczenia, po których nastąpi 7 dni odpoczynku. Kolejny blok rozpocznie się 22 dnia cyklu. Będzie 10 cykli terapii (około 60 tygodni), a każdy cykl jest zdefiniowany przez 42 dni. Każdy blok będzie oddzielony 1-tygodniowym okresem odpoczynku (bez chemioterapii), a pacjenci będą oceniani pod kątem stanu choroby co dwa cykle terapii. Terapia będzie kontynuowana przez 10 cykli lub do nawrotu choroby lub nietolerancji terapii.

Blok A składa się z cotygodniowego podawania bewacizumabu X 2 tygodnie w dawce 10 mg/kg, IV, w dniach 1 i 8 oraz doustnego cyklofosfamidu X 14 dni w dawce 25 mg/m2, w dniach 1-14. Maksymalna dawka cyklofosfamidu wynosi 50 mg. Blok B będzie się składał z cotygodniowego podawania temsyrolimusu przez 2 tygodnie, 25 mg/m2, IV, w dniach 22 i 29, oraz kwasu walproinowego, 5 mg/kg, doustnie, w dniach 22-35. Minimalne poziomy kwasu walproinowego będą utrzymywane na poziomie 75-100 μg/ml poprzez odpowiednie dostosowanie dawek. Okresy odpoczynku są w dniach 15-21 i 36-42.

Bloki chemioterapii przerwane z powodu toksyczności nie zostaną powtórzone ani przedłużone do końca. Następny blok zostanie rozpoczęty, gdy toksyczność poprawi się do stopnia II lub niższego, a jeśli dwa bloki leczenia zostaną przerwane z powodu toksyczności, zostanie wprowadzona redukcja dawki zgodnie z tym protokołem.

Dodatkowo, osoby zapisane na MC i grupa kontrolna wypełnią trzy instrumenty jakości życia (PedsQL) w trzech punktach czasowych badania: moduł PedsQL dotyczący raka, moduł PedsQL dotyczący zmęczenia i skala obecnego funkcjonowania. Wskaźniki te pozwolą ocenić, w jaki sposób terapia dodana wpłynęła na jakość życia.

W tym protokole nie ma żadnych procedur badawczych ani placebo.

Potencjalnymi korzyściami tego protokołu są wydłużenie stanu remisji u pacjenta przy minimalnej toksyczności, niewielkiej liczbie przewidywanych hospitalizacji i minimalnych dodatkowych kosztach opieki. W wyniku tego leczenia część pacjentów może zostać wyleczona. Gdyby to badanie poprawiło wyniki tej grupy pacjentów, korzyści dla społeczeństwa byłyby ogromne. Wyniki leczenia pacjentów z grupy wysokiego ryzyka pozostają w stagnacji od co najmniej ostatnich 10 lat i jest mało prawdopodobne, aby dodatkowa chemioterapia w dużych dawkach poprawiła wyniki ze względu na słabą tolerancję (skutki uboczne). Badanie niektórych kosztów związanych z tym leczeniem jest ważne ze względu na brak informacji na temat ogólnych kosztów opieki ambulatoryjnej oraz zrozumienie ekonomicznego wpływu na rodziny i społeczeństwo.