Metronomická terapie pro dětské pacienty se solidními nádory s vysokým rizikem recidivy (Metronomic)

Většina dětských pacientů se solidními nádory reaguje na počáteční vysokou dávku, intenzivní terapii a kompletní léčbu v remisi. Vysoce rizikoví pacienti však mají často recidivující onemocnění, které je pak léčeno ad hoc režimy nebo terapiemi časné fáze s malým přínosem pro pacienta. Metronomická terapie (MC), definovaná jako kontinuální expozice nižší dávce léčiva, byla úspěšně testována u dětských leukémií s vynikajícími výsledky, pokud jde o zlepšené výsledky, profily toxicity a náklady. MC byla aplikována na solidní nádory s malým úspěchem, ale byla implementována obvykle v podmínkách relapsu v době vysoké nádorové zátěže a odolnosti vůči onemocnění. Celkovým cílem tohoto protokolu je zlepšit historické výsledky u vysoce rizikových pediatrických pacientů, kteří jsou v remisi, zahájením léčby MC po dokončení léčby první linie.

Tento protokol 1) bude léčit pacienty, kteří mají minimální zátěž onemocněním, 2) bude léčit pacienty látkami, které buď nebyly dříve začleněny do první linie terapie, nebo byly podávány jiným způsobem, a 3) je určen pro ambulantní podávání. Tyto 4 látky budou využívat cílení na často narušené signální dráhy, epigenetické abnormality a klasické mechanismy zabíjení buněk. Bude provedena analýza nákladů, která pomůže definovat část finančního dopadu poskytování této terapie na rodiny a na systém zdravotní péče. Hypotéza tohoto protokolu zní: Zavedení metronomické léčby po dokončení standardní terapie u pacientů s vysoce rizikovými solidními tumory v remisi zkrátí dobu do progrese tumoru ve srovnání s historickými kontrolami. Primární a sekundární cíle (specifické cíle) tohoto protokolu jsou: Stanovit dobu do progrese nádoru u pacientů s vysokým rizikem relapsu se solidními nádory; Definovat a popsat profil toxicity chemoterapeutického režimu; určit místo (místa) relapsu u pacientů, kteří jsou léčeni; určit část nákladů na poskytování léčby; a konečně pochopit, jak tato přidaná terapie ovlivňuje kvalitu života.

Chemoterapie bude zahájena do 6 týdnů po ukončení léčby v první linii, doložení stavu remise a splnění všech kritérií způsobilosti. Dokumentace remise bude provedena vhodnými vyhodnoceními včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorního testování a radiografického zobrazení a bude-li to vhodné, bude se řídit kritérii pro počáteční stanovení stadia.

Budou dva studijní bloky. Každý blok bude trvat 21 dní se 14 dny léčby následovanými 7 dny odpočinku. Následující blok začne 22. den cyklu. Bude probíhat 10 cyklů terapie (přibližně 60 týdnů) a každý cyklus je definován 42 dny. Každý blok bude oddělen 1 týdnem přestávky (bez chemoterapie) a pacienti budou hodnoceni na stav onemocnění každé dva cykly terapie. Terapie bude pokračovat po dobu 10 cyklů nebo do doby, kdy dojde u pacientů k relapsu nebo k nesnášenlivosti léčby.

Blok A se skládá z bevacizumabu týdně X 2 týdny v dávce 10 mg/kg, IV, ve dnech 1 a 8, a perorálního cyklofosfamidu X 14 dnů v dávce 25 mg/m2, ve dnech 1-14. Maximální dávka cyklofosfamidu bude 50 mg. Blok B se bude skládat z temsirolimu týdně X 2 týdny, 25 mg/m2, IV, ve dnech 22 a 29, a kyseliny valproové, 5 mg/kg, perorálně, ve dnech 22-35. Údolní hladiny kyseliny valproové budou udržovány na 75-100 ug/ml úpravou dávek podle potřeby. Doby odpočinku jsou ve dnech 15-21 a 36-42.

Bloky chemoterapie přerušené z důvodu toxicity se nebudou opakovat ani se prodlouží doba k dokončení. Další blok bude zahájen, když se toxicita zlepší na stupeň II nebo méně, a pokud jsou dva bloky léčby přerušeny z důvodu toxicity, zahájí se snížení dávky, jak je definováno v tomto protokolu.

Subjekty zapsané do MC a kontrolní skupina navíc dokončí tři nástroje kvality života (PedsQL) ve třech časových bodech studie: PedsQL Cancer Module, PedsQL Fatigue Module a Present Functioning scale. Tyto indikátory vyhodnotí, jak přidaná terapie ovlivnila kvalitu života.

V tomto protokolu nejsou zahrnuty žádné vyšetřovací postupy a žádné placebo.

Potenciální přínosy tohoto protokolu jsou prodloužení stavu remise pro pacienta s minimální toxicitou, malým počtem předpokládaných hospitalizací a minimálními dodatečnými náklady na péči. Někteří pacienti mohou být v důsledku této léčby vyléčeni. Pokud by tato studie zlepšila výsledky pro tuto skupinu pacientů, přínosy pro společnost by byly velké. Výsledek u vysoce rizikových pacientů stagnoval nejméně posledních 10 let a další vysokodávkovaná chemoterapie pravděpodobně výsledky nezlepší z důvodu špatné snášenlivosti (vedlejší účinky). Studium některých nákladů spojených s touto léčbou je důležité kvůli nedostatku informací o nákladech ambulantní péče obecně a pro pochopení ekonomického dopadu na rodiny a společnost.