Metronomisk terapi for pediatriske pasienter med solide svulster med høy risiko for tilbakefall (Metronomic)

De fleste pediatriske pasienter med solide svulster reagerer på initial høydose, intensiv terapi og fullstendig behandling i remisjon. Høyrisikopasienter har imidlertid ofte tilbakevendende sykdom som deretter behandles med ad hoc-kurer eller tidligfasebehandlinger med liten fordel for pasienten. Metronomisk terapi (MC), definert som lavere dose kontinuerlig medikamenteksponering, har blitt testet med suksess i pediatriske leukemier med utmerkede resultater når det gjelder forbedret resultat, toksisitetsprofiler og kostnader. MC har blitt brukt på solide svulster med liten suksess, men har vanligvis blitt implementert i residivsetting på et tidspunkt med høy tumorbelastning og sykdomsresistens. Denne protokollens overordnede mål er å forbedre det historiske resultatet for høyrisiko pediatriske pasienter som er i remisjon ved å starte MC-behandling etter fullført frontlinjebehandling.

Denne protokollen 1) vil behandle pasienter når de har minimal sykdomsbyrde, 2) vil behandle pasienter med midler som enten ikke tidligere er inkorporert i frontlinjebehandling eller gitt på en annen måte, og 3) er designet for å gis i poliklinisk setting. De 4 midlene vil dra fordel av å målrette mot hyppig forstyrrede signalveier, epigenetiske abnormiteter og klassiske celledrapsmekanismer. En analyse av kostnadene vil bli foretatt for å bidra til å definere deler av den økonomiske konsekvensen for familier og helsevesenet for å levere denne behandlingen. Hypotesen for denne protokollen er: Innføring av metronomisk behandling etter fullført standardbehandling for pasienter med høyrisiko, solide svulster i remisjon vil forbedre tiden til tumorprogresjon sammenlignet med historiske kontroller. De primære og sekundære målene (spesifikke mål) for denne protokollen er: Å bestemme tiden til tumorprogresjon for pasienter med høy risiko for tilbakefall med solide svulster; For å definere og beskrive toksisitetsprofilen til kjemoterapiregimet; For å bestemme stedet(e) for tilbakefall for pasienter som mottar behandling; For å bestemme en del av kostnadene ved å levere behandling; og til slutt for å forstå hvordan denne ekstra terapien påvirker livskvaliteten.

Kjemoterapi vil bli startet innen 6 uker etter fullført frontlinjebehandling, dokumentasjon av remisjonsstatus og oppfyllelse av alle kvalifikasjonskriterier. Dokumentasjon av remisjon vil være ved hensiktsmessige evalueringer, inkludert anamnese, fysisk undersøkelse, laboratorietester og røntgenavbildning og følge kriterier for innledende stadie, når det er hensiktsmessig.

Det blir to studieblokker. Hver blokk vil være av 21 dagers varighet bestående av 14 behandlingsdager etterfulgt av 7 hviledager. Følgende blokk starter på dag 22 av syklusen. Det vil være 10 behandlingssykluser (ca. 60 uker) og hver syklus er definert av 42 dager. Hver blokk vil bli atskilt med en 1 ukes hvileperiode (ingen kjemoterapi) og pasienter vil bli evaluert for sykdomsstatus hver annen behandlingssyklus. Behandlingen vil fortsette i 10 sykluser eller til pasientene får tilbakefall eller er intolerante overfor behandlingen.

Blokk A består av bevacizumab ukentlig X 2 uker ved 10 mg/kg, IV, på dag 1 og 8, og oral cyklofosfamid X 14 dager ved 25 mg/m2, på dag 1-14. Maksimal dose av cyklofosfamid vil være 50 mg. Blokk B vil bestå av temsirolimus ukentlig X 2 uker, 25 mg/m2, IV, på dag 22 og 29, og valproinsyre, 5 mg/kg, gjennom munnen, dag 22-35. Lavnivåer for valproinsyre vil opprettholdes på 75-100 ucg/ml ved å justere dosene etter behov. Hviletidene er dag 15-21 og 36-42.

Blokker av kjemoterapi som er avbrutt på grunn av toksisitet, vil ikke bli gjentatt eller forlenget. Den neste blokken vil bli startet når toksisiteten har forbedret seg til grad II eller mindre, og hvis to blokker med behandling avbrytes for toksisitet, vil dosereduksjoner settes i gang som definert i denne protokollen.

I tillegg vil forsøkspersoner som er påmeldt MC og en kontrollgruppe fullføre tre livskvalitetsinstrumenter (PedsQL) ved tre studietidspunkter: PedsQL Cancer Module, PedsQL Fatigue Module og Present Functioning-skalaen. Disse indikatorene vil vurdere hvordan tilleggsterapi har påvirket livskvaliteten.

Det er ingen undersøkelsesprosedyrer og ingen placebo involvert i denne protokollen.

De potensielle fordelene med denne protokollen er forlengelse av remisjonsstatus for pasienten med minimal toksisitet, få forventede sykehusinnleggelser og minimale tilleggskostnader. Noen pasienter kan bli helbredet som følge av denne behandlingen. Skulle denne studien forbedre utfallet for denne gruppen pasienter, vil fordelene for samfunnet være store. Utfallet for høyrisikopasienter har stagnert i minst de siste 10 årene og ytterligere høydose kjemoterapi vil neppe forbedre resultatet på grunn av dårlig toleranse (bivirkninger). Å studere noen av kostnadene forbundet med denne behandlingen er viktig på grunn av mangelen på informasjon om polikliniske kostnader generelt og for å forstå den økonomiske innvirkningen på familier og samfunn.