Terapia metronómica para pacientes pediátricos con tumores sólidos con alto riesgo de recurrencia (Metronomic)

La mayoría de los pacientes pediátricos con tumores sólidos responden a la terapia intensiva inicial de dosis alta y completan el tratamiento en remisión. Sin embargo, los pacientes de alto riesgo suelen tener una enfermedad recurrente que luego se trata con regímenes ad hoc o terapias de fase temprana con poco beneficio para el paciente. La terapia metronómica (MC), definida como la exposición continua al fármaco en dosis más bajas, se ha probado con éxito en leucemias pediátricas con excelentes resultados en términos de mejores resultados, perfiles de toxicidad y costo. El MC se ha aplicado a tumores sólidos con poco éxito, pero se ha implementado generalmente en el entorno de recaída en un momento de alta carga tumoral y resistencia a la enfermedad. El objetivo general de este protocolo es mejorar el resultado histórico de los pacientes pediátricos de alto riesgo que están en remisión al iniciar el tratamiento de CM después de completar la terapia de primera línea.

Este protocolo 1) tratará a los pacientes cuando tengan una carga de enfermedad mínima, 2) tratará a los pacientes con agentes no incorporados previamente en la terapia de primera línea o administrados de una manera diferente y 3) está diseñado para administrarse en un entorno ambulatorio. Los 4 agentes se beneficiarán de la orientación de las vías de señalización frecuentemente interrumpidas, las anomalías epigenéticas y los mecanismos clásicos de eliminación de células. Se realizará un análisis de costos para ayudar a definir parte del impacto financiero en las familias y en el sistema de atención médica para brindar esta terapia. La hipótesis de este protocolo es: La introducción del tratamiento metronómico después de completar la terapia estándar para pacientes con tumores sólidos de alto riesgo en remisión mejorará el tiempo hasta la progresión del tumor en comparación con los controles históricos. Los objetivos primarios y secundarios (objetivos específicos) de este protocolo son: Determinar el tiempo de progresión del tumor para pacientes con alto riesgo de recaída con tumores sólidos; Definir y describir el perfil de toxicidad del régimen de quimioterapia; Para determinar el(los) sitio(s) de recaída para los pacientes que reciben tratamiento;Para determinar parte del costo de brindar el tratamiento; y finalmente comprender cómo esta terapia adicional afecta la calidad de vida.

La quimioterapia comenzará dentro de las 6 semanas posteriores a la finalización del tratamiento de primera línea, la documentación del estado de remisión y el cumplimiento de todos los criterios de elegibilidad. La documentación de la remisión se realizará mediante evaluaciones apropiadas que incluyen la historia clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio y las imágenes radiográficas, y se seguirán los criterios para la estadificación inicial, cuando corresponda.

Habrá dos bloques de estudio. Cada bloque tendrá una duración de 21 días y constará de 14 días de tratamiento seguidos de 7 días de descanso. El siguiente bloque comenzará el día 22 del ciclo. Habrá 10 ciclos de terapia (aproximadamente 60 semanas) y cada ciclo se define por 42 días. Cada bloque estará separado por un período de descanso de 1 semana (sin quimioterapia) y se evaluará el estado de la enfermedad de los pacientes cada dos ciclos de terapia. La terapia continuará durante 10 ciclos o hasta que los pacientes recaigan o no toleren la terapia.

El bloque A consta de bevacizumab semanal X 2 semanas a 10 mg/kg, IV, los días 1 y 8, y ciclofosfamida oral X 14 días a 25 mg/m2, los días 1-14. La dosis máxima de ciclofosfamida será de 50 mg. El bloque B consistirá en temsirolimus semanal X 2 semanas, 25 mg/m2, IV, los días 22 y 29, y ácido valproico, 5 mg/kg, por vía oral, los días 22-35. Los niveles mínimos de ácido valproico se mantendrán entre 75 y 100 ug/ml ajustando las dosis según corresponda. Los períodos de descanso son los días 15-21 y 36-42.

Los bloques de quimioterapia interrumpidos por toxicidad no se repetirán ni se extenderá el tiempo para completarlos. El siguiente bloque se iniciará cuando la toxicidad haya mejorado a grado II o menos y si se interrumpen dos bloques de tratamiento por toxicidad, instituyéndose reducciones de dosis como se define en este protocolo.

Además, los sujetos inscritos en MC y un grupo de control completarán tres instrumentos de calidad de vida (PedsQL) en tres puntos de tiempo del estudio: módulo de cáncer PedsQL, módulo de fatiga PedsQL y la escala de funcionamiento actual. Estos indicadores evaluarán cómo la terapia adicional ha impactado la calidad de vida.

No hay procedimientos de investigación ni placebo involucrados en este protocolo.

Los beneficios potenciales de este protocolo son la prolongación del estado de remisión para el paciente con una toxicidad mínima, pocas hospitalizaciones anticipadas y un costo adicional mínimo de atención. Algunos pacientes pueden curarse como resultado de este tratamiento. Si este estudio mejora el resultado para este grupo de pacientes, los beneficios para la sociedad serían grandes. El resultado de los pacientes de alto riesgo se ha estancado durante al menos los últimos 10 años y es poco probable que la quimioterapia de dosis alta adicional mejore el resultado debido a la mala tolerabilidad (efectos secundarios). Estudiar parte del coste asociado a este tratamiento es importante por la falta de información sobre el coste de la atención ambulatoria en general y para entender el impacto económico en las familias y la sociedad.