Terapia Metronômica para Pacientes Pediátricos com Tumores Sólidos com Alto Risco de Recorrência (Metronomic)

A maioria dos pacientes pediátricos com tumores sólidos responde à terapia intensiva inicial de alta dose e completa o tratamento em remissão. Pacientes de alto risco, no entanto, freqüentemente têm doença recorrente, que é então tratada com regimes ad hoc ou terapias de fase inicial com pouco benefício para o paciente. A terapia metronômica (MC), definida como exposição contínua a doses mais baixas de drogas, foi testada com sucesso em leucemias pediátricas com excelentes resultados em termos de melhor resultado, perfis de toxicidade e custo. O MC foi aplicado a tumores sólidos com pouco sucesso, mas foi implementado geralmente no ambiente recidivante em um momento de alta carga tumoral e resistência à doença. O objetivo geral deste protocolo é melhorar o resultado histórico para pacientes pediátricos de alto risco que estão em remissão, iniciando o tratamento com MC após a conclusão da terapia de primeira linha.

Este protocolo 1) tratará pacientes quando eles tiverem uma carga mínima de doença, 2) tratará pacientes com agentes não incorporados anteriormente na terapia de linha de frente ou administrados de maneira diferente e, 3) foi projetado para ser administrado em ambiente ambulatorial. Os 4 agentes aproveitarão a vantagem de direcionar vias de sinalização frequentemente interrompidas, anormalidades epigenéticas e mecanismos clássicos de morte celular. Uma análise de custo será realizada para ajudar a definir parte do impacto financeiro para as famílias e para o sistema de saúde para fornecer essa terapia. A hipótese deste protocolo é: A introdução do tratamento metronômico após a conclusão da terapia padrão para pacientes com tumores sólidos de alto risco em remissão melhorará o tempo de progressão do tumor em comparação com controles históricos. Os objetivos primários e secundários (objetivos específicos) deste protocolo são: Determinar o tempo de progressão do tumor para pacientes com alto risco de recidiva com tumores sólidos; Definir e descrever o perfil de toxicidade do regime quimioterápico; Determinar o(s) local(is) de recidiva para os pacientes que recebem tratamento; Determinar parte do custo da entrega do tratamento; e, finalmente, entender como essa terapia agregada impacta na qualidade de vida.

A quimioterapia será iniciada dentro de 6 semanas após a conclusão do tratamento de linha de frente, documentação do status de remissão e cumprimento de todos os critérios de elegibilidade. A documentação da remissão será por meio de avaliações apropriadas, incluindo histórico, exame físico, exames laboratoriais e imagens radiográficas, e seguirá os critérios para estadiamento inicial, quando apropriado.

Serão dois blocos de estudo. Cada bloco terá 21 dias de duração, consistindo em 14 dias de tratamento seguidos de 7 dias de descanso. O bloco seguinte começará no dia 22 do ciclo. Serão 10 ciclos de terapia (aproximadamente 60 semanas) e cada ciclo é definido por 42 dias. Cada bloco será separado por um período de descanso de 1 semana (sem quimioterapia) e os pacientes serão avaliados quanto ao estado da doença a cada dois ciclos de terapia. A terapia continuará por 10 ciclos ou até que os pacientes recaiam ou sejam intolerantes à terapia.

O bloco A consiste em bevacizumab semanal X 2 semanas a 10 mg/kg, IV, nos dias 1 e 8, e ciclofosfamida oral X 14 dias a 25 mg/m2, nos dias 1-14. A dose máxima de ciclofosfamida será de 50 mg. O bloco B consistirá em temsirolimus semanal X 2 semanas, 25 mg/m2, IV, nos dias 22 e 29, e ácido valpróico, 5 mg/kg, por via oral, nos dias 22-35. Os níveis mínimos de ácido valpróico serão mantidos em 75-100 ucg/mL ajustando as doses conforme apropriado. Os períodos de descanso são nos dias 15-21 e 36-42.

Os blocos de quimioterapia interrompidos devido à toxicidade não serão repetidos ou o tempo estendido para ser concluído. O próximo bloco será iniciado quando a toxicidade tiver melhorado para grau II ou menos e se dois blocos de tratamento forem interrompidos por toxicidade, as reduções de dose instituídas conforme definido neste protocolo.

Além disso, os indivíduos inscritos no MC e um grupo de controle completarão três instrumentos de qualidade de vida (PedsQL) em três momentos do estudo: PedsQL Cancer Module, PedsQL Fatigue Module e a escala Present Functioning. Esses indicadores avaliarão como a terapia adicionada afetou a qualidade de vida.

Não há procedimentos de investigação e nenhum placebo envolvido neste protocolo.

Os benefícios potenciais deste protocolo são o prolongamento do estado de remissão para o paciente com toxicidade mínima, poucas hospitalizações antecipadas e custo adicional mínimo de atendimento. Alguns pacientes podem ser curados como resultado deste tratamento. Se este estudo melhorar o resultado para este grupo de pacientes, os benefícios para a sociedade seriam grandes. O resultado para pacientes de alto risco estagnou pelo menos nos últimos 10 anos e é improvável que a quimioterapia adicional de alta dose melhore o resultado devido à baixa tolerabilidade (efeitos colaterais). Estudar alguns dos custos associados a este tratamento é importante pela falta de informação sobre os custos dos cuidados ambulatórios em geral e para compreender o impacto económico nas famílias e na sociedade.