Metronomisk terapi til pædiatriske patienter med solide tumorer med høj risiko for tilbagefald (Metronomic)

De fleste pædiatriske patienter med solide tumorer reagerer på initial højdosis, intensiv terapi og komplet behandling i remission. Højrisikopatienter har dog ofte tilbagevendende sygdom, som derefter behandles med ad hoc regimer eller tidlige fase terapier med ringe gavn for patienten. Metronomisk terapi (MC), defineret som lavere dosis kontinuerlig lægemiddeleksponering, er med succes blevet testet i pædiatriske leukæmier med fremragende resultater med hensyn til forbedret resultat, toksicitetsprofiler og omkostninger. MC er blevet anvendt på solide tumorer med ringe succes, men er sædvanligvis blevet implementeret i de recidiverende omgivelser på et tidspunkt med høj tumorbyrde og sygdomsresistens. Denne protokols overordnede mål er at forbedre det historiske resultat for højrisiko pædiatriske patienter, som er i remission, ved at påbegynde MC-behandling efter afslutning af frontlinjebehandling.

Denne protokol 1) vil behandle patienter, når de har minimal sygdomsbyrde, 2) vil behandle patienter med midler, der enten ikke tidligere er inkorporeret i frontlinjebehandling eller givet på en anden måde, og 3) er designet til at blive givet i ambulant regi. De 4 midler vil drage fordel af at målrette hyppigt forstyrrede signalveje, epigenetiske abnormiteter og klassiske celledræbningsmekanismer. En analyse af omkostningerne vil blive foretaget for at hjælpe med at definere en del af den økonomiske indvirkning på familier og på sundhedssystemet for at levere denne terapi. Hypotesen for denne protokol er: Indførelse af metronomisk behandling efter afslutning af standardterapi for patienter med højrisiko, solide tumorer i remission vil forbedre tiden til tumorprogression sammenlignet med historiske kontroller. De primære og sekundære mål (specifikke mål) for denne protokol er: At bestemme tiden til tumorprogression for patienter med høj risiko for tilbagefald med solide tumorer; At definere og beskrive toksicitetsprofilen for kemoterapibehandlingen; At bestemme stedet/stederne for tilbagefald for patienter, der modtager behandling; At bestemme en del af omkostningerne ved levering af behandling; og endelig for at forstå, hvordan denne ekstra terapi påvirker livskvaliteten.

Kemoterapi vil blive startet inden for 6 uger efter afslutning af frontlinjebehandling, dokumentation af remissionsstatus og opfyldelse af alle berettigelseskriterier. Dokumentation af remission vil ske ved passende evalueringer, herunder anamnese, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser og røntgenbilleder, og følg kriterierne for indledende stadieinddeling, når det er relevant.

Der vil være to studieblokke. Hver blok vil være af 21 dages varighed bestående af 14 behandlingsdage efterfulgt af 7 hviledage. Den følgende blok starter på dag 22 i cyklussen. Der vil være 10 behandlingscyklusser (ca. 60 uger), og hver cyklus er defineret af 42 dage. Hver blok vil blive adskilt af en 1 uges hvileperiode (ingen kemoterapi), og patienter vil blive evalueret for sygdomsstatus hver anden behandlingscyklus. Behandlingen fortsætter i 10 cyklusser, eller indtil patienterne får tilbagefald eller er intolerante over for behandlingen.

Blok A består af bevacizumab ugentlig X 2 uger ved 10 mg/kg, IV, på dag 1 og 8, og oral cyclophosphamid X 14 dage ved 25 mg/m2, på dag 1-14. Den maksimale dosis af cyclophosphamid vil være 50 mg. Blok B vil bestå af temsirolimus ugentlig X 2 uger, 25 mg/m2, IV, på dag 22 og 29, og valproinsyre, 5 mg/kg, gennem munden, på dag 22-35. De laveste niveauer for valproinsyre vil blive holdt på 75-100 ucg/mL ved at justere doser efter behov. Hvileperioderne er dag 15-21 og 36-42.

Blokke af kemoterapi, der er afbrudt på grund af toksicitet, vil ikke blive gentaget, eller tiden forlænges til fuldførelse. Den næste blokering vil blive startet, når toksiciteten er forbedret til grad II eller mindre, og hvis to blokke af behandling afbrydes på grund af toksicitet, iværksættes dosisreduktioner som defineret i denne protokol.

Derudover vil forsøgspersoner, der er tilmeldt MC og en kontrolgruppe, gennemføre tre livskvalitetsinstrumenter (PedsQL) på tre undersøgelsestidspunkter: PedsQL Cancer Module, PedsQL Fatigue Module og Present Functioning-skalaen. Disse indikatorer vil vurdere, hvordan tilføjet terapi har påvirket livskvaliteten.

Der er ingen undersøgelsesprocedurer og ingen placebo involveret i denne protokol.

De potentielle fordele ved denne protokol er forlængelse af remissionsstatus for patienten med minimal toksicitet, få forventede indlæggelser og minimale ekstra udgifter til pleje. Nogle patienter kan blive helbredt som følge af denne behandling. Skulle denne undersøgelse forbedre resultatet for denne gruppe patienter, ville fordelene for samfundet være store. Resultatet for højrisikopatienter er stagneret i mindst de sidste 10 år, og yderligere højdosis kemoterapi vil sandsynligvis ikke forbedre resultatet på grund af dårlig tolerabilitet (bivirkninger). At studere nogle af omkostningerne forbundet med denne behandling er vigtigt på grund af manglen på information om ambulant plejeomkostninger generelt og for at forstå den økonomiske indvirkning på familier og samfund.