Metronomische Therapie für pädiatrische Patienten mit soliden Tumoren mit hohem Rezidivrisiko (Metronomic)

Die meisten pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren sprechen auf eine anfängliche hochdosierte Intensivtherapie und eine vollständige Behandlung in Remission an. Bei Hochrisikopatienten kommt es jedoch häufig zu wiederkehrenden Erkrankungen, die dann mit Ad-hoc-Therapien oder Frühphasentherapien behandelt werden, ohne dass der Patient davon profitiert. Die Metronomtherapie (MC), definiert als kontinuierliche Arzneimittelexposition mit niedrigerer Dosis, wurde erfolgreich bei pädiatrischen Leukämien getestet und erzielte hervorragende Ergebnisse in Bezug auf verbesserte Ergebnisse, Toxizitätsprofile und Kosten. MC wurde bei soliden Tumoren mit geringem Erfolg angewendet, wurde jedoch in der Regel bei Rückfällen in einer Zeit hoher Tumorlast und Krankheitsresistenz eingesetzt. Das übergeordnete Ziel dieses Protokolls besteht darin, das historische Ergebnis für pädiatrische Hochrisikopatienten, die sich in Remission befinden, zu verbessern, indem die MC-Behandlung nach Abschluss der Erstlinientherapie eingeleitet wird.

Dieses Protokoll behandelt 1) Patienten bei minimaler Krankheitslast, 2) behandelt Patienten mit Wirkstoffen, die entweder noch nicht in die Erstlinientherapie einbezogen wurden oder auf andere Weise verabreicht werden, und 3) ist für die ambulante Verabreichung konzipiert. Die vier Wirkstoffe werden sich die gezielte Bekämpfung häufig gestörter Signalwege, epigenetischer Anomalien und klassischer Zelltötungsmechanismen zunutze machen. Es wird eine Kostenanalyse durchgeführt, um einen Teil der finanziellen Auswirkungen dieser Therapie auf die Familien und das Gesundheitssystem zu ermitteln. Die Hypothese dieses Protokolls lautet: Die Einführung einer metronomischen Behandlung nach Abschluss der Standardtherapie bei Patienten mit soliden Hochrisikotumoren in Remission wird die Zeit bis zur Tumorprogression im Vergleich zu historischen Kontrollen verbessern. Die primären und sekundären Ziele (spezifische Ziele) dieses Protokolls sind: Bestimmung der Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko mit soliden Tumoren; Definition und Beschreibung des Toxizitätsprofils der Chemotherapie; Bestimmung der Rückfallstelle(n) bei behandelten Patienten; Bestimmung eines Teils der Behandlungskosten; und schließlich zu verstehen, wie sich diese zusätzliche Therapie auf die Lebensqualität auswirkt.

Die Chemotherapie wird innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Erstbehandlung, Dokumentation des Remissionsstatus und Erfüllung aller Zulassungskriterien begonnen. Die Dokumentation der Remission erfolgt durch geeignete Auswertungen, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Röntgenaufnahmen, und folgt gegebenenfalls den Kriterien für die Ersteinstufung.

Es wird zwei Studienblöcke geben. Jeder Block dauert 21 Tage und besteht aus 14 Behandlungstagen, gefolgt von 7 Ruhetagen. Der folgende Block beginnt am 22. Tag des Zyklus. Es gibt 10 Therapiezyklen (ungefähr 60 Wochen) und jeder Zyklus ist durch 42 Tage definiert. Jeder Block wird durch eine einwöchige Ruhezeit (keine Chemotherapie) getrennt und die Patienten werden alle zwei Therapiezyklen auf ihren Krankheitsstatus hin untersucht. Die Therapie wird für 10 Zyklen fortgesetzt oder bis der Patient einen Rückfall erleidet oder die Therapie nicht mehr verträgt.

Block A besteht aus Bevacizumab wöchentlich x 2 Wochen mit 10 mg/kg, IV, an den Tagen 1 und 8 und oralem Cyclophosphamid x 14 Tage mit 25 mg/m2 an den Tagen 1–14. Die maximale Dosis von Cyclophosphamid beträgt 50 mg. Block B besteht aus Temsirolimus wöchentlich x 2 Wochen, 25 mg/m2, IV, an den Tagen 22 und 29 und Valproinsäure, 5 mg/kg, oral, an den Tagen 22–35. Der Valproinsäure-Talspiegel wird durch entsprechende Dosisanpassung bei 75–100 µg/ml gehalten. Die Ruhezeiten liegen an den Tagen 15-21 und 36-42.

Aufgrund von Toxizität unterbrochene Chemotherapieblöcke werden nicht wiederholt oder bis zum Abschluss verlängert. Der nächste Block wird begonnen, wenn sich die Toxizität auf Grad II oder weniger verbessert hat, und wenn zwei Behandlungsblöcke wegen Toxizität unterbrochen werden, werden Dosisreduktionen gemäß der Definition in diesem Protokoll eingeleitet.

Darüber hinaus absolvieren Probanden, die am MC eingeschrieben sind, und eine Kontrollgruppe drei Instrumente zur Lebensqualität (PedsQL) zu drei Studienzeitpunkten: das PedsQL-Krebsmodul, das PedsQL-Ermüdungsmodul und die Skala für die gegenwärtige Funktionsfähigkeit. Anhand dieser Indikatoren wird beurteilt, wie sich eine zusätzliche Therapie auf die Lebensqualität ausgewirkt hat.

In diesem Protokoll sind keine Untersuchungsverfahren und kein Placebo enthalten.

Die potenziellen Vorteile dieses Protokolls bestehen in einer Verlängerung des Remissionsstatus für den Patienten bei minimaler Toxizität, wenigen erwarteten Krankenhausaufenthalten und minimalen zusätzlichen Pflegekosten. Einige Patienten können durch diese Behandlung geheilt werden. Sollte diese Studie das Ergebnis für diese Patientengruppe verbessern, wäre der Nutzen für die Gesellschaft groß. Die Ergebnisse bei Hochrisikopatienten stagnieren seit mindestens 10 Jahren und eine zusätzliche hochdosierte Chemotherapie wird die Ergebnisse aufgrund der schlechten Verträglichkeit (Nebenwirkungen) wahrscheinlich nicht verbessern. Es ist wichtig, einige der mit dieser Behandlung verbundenen Kosten zu untersuchen, da es an Informationen zu den Kosten der ambulanten Pflege im Allgemeinen mangelt und um die wirtschaftlichen Auswirkungen auf Familien und Gesellschaft zu verstehen.