Terapia metronomica per pazienti pediatrici con tumori solidi ad alto rischio di recidiva (Metronomic)

La maggior parte dei pazienti pediatrici con tumori solidi risponde alla terapia iniziale ad alto dosaggio, intensiva e al trattamento completo in remissione. I pazienti ad alto rischio, tuttavia, hanno spesso una malattia ricorrente che viene poi trattata con regimi ad hoc o terapie di fase iniziale con scarsi benefici per il paziente. La terapia metronomica (MC), definita come esposizione continua a dosi più basse di farmaci, è stata testata con successo nelle leucemie pediatriche con risultati eccellenti in termini di migliori risultati, profili di tossicità e costi. MC è stato applicato a tumori solidi con scarso successo, ma è stato implementato di solito in ambito recidivante in un momento di elevato carico tumorale e resistenza alla malattia. L'obiettivo generale di questo protocollo è migliorare l'esito storico per i pazienti pediatrici ad alto rischio che sono in remissione iniziando il trattamento MC dopo il completamento della terapia di prima linea.

Questo protocollo 1) tratterà i pazienti quando hanno un carico di malattia minimo, 2) tratterà i pazienti con agenti non precedentemente incorporati nella terapia di prima linea o somministrati in modo diverso e, 3) è progettato per essere somministrato in ambito ambulatoriale. I 4 agenti trarranno vantaggio dal prendere di mira percorsi di segnalazione frequentemente interrotti, anomalie epigenetiche e meccanismi classici di uccisione cellulare. Sarà intrapresa un'analisi dei costi per aiutare a definire parte dell'impatto finanziario sulle famiglie e sul sistema sanitario per fornire questa terapia. L'ipotesi di questo protocollo è: l'introduzione del trattamento metronomico dopo il completamento della terapia standard per i pazienti con tumori solidi ad alto rischio in remissione migliorerà il tempo di progressione del tumore rispetto ai controlli storici. Gli obiettivi primari e secondari (obiettivi specifici) di questo protocollo sono: determinare il tempo di progressione del tumore per i pazienti ad alto rischio di recidiva con tumori solidi; Definire e descrivere il profilo di tossicità del regime chemioterapico; Determinare la o le sedi di recidiva per i pazienti che ricevono il trattamento; Determinare parte del costo della somministrazione del trattamento; e infine capire in che modo questa terapia aggiuntiva influisce sulla qualità della vita.

La chemioterapia verrà avviata entro 6 settimane dal completamento del trattamento di prima linea, documentazione dello stato di remissione e soddisfacimento di tutti i criteri di ammissibilità. La documentazione della remissione avverrà mediante valutazioni appropriate tra cui anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e imaging radiografico e seguirà i criteri per la stadiazione iniziale, ove appropriato.

Ci saranno due blocchi di studio. Ogni blocco avrà una durata di 21 giorni composta da 14 giorni di trattamento seguiti da 7 giorni di riposo. Il blocco successivo inizierà il giorno 22 del ciclo. Ci saranno 10 cicli di terapia (circa 60 settimane) e ogni ciclo è definito da 42 giorni. Ogni blocco sarà separato da un periodo di riposo di 1 settimana (senza chemioterapia) e i pazienti saranno valutati per lo stato della malattia ogni due cicli di terapia. La terapia continuerà per 10 cicli o fino a quando i pazienti ricadranno o non saranno intolleranti alla terapia.

Il blocco A consiste in bevacizumab settimanale X 2 settimane a 10 mg/kg, IV, nei giorni 1 e 8, e ciclofosfamide orale X 14 giorni a 25 mg/m2, nei giorni 1-14. La dose massima di ciclofosfamide sarà di 50 mg. Il blocco B consisterà in temsirolimus settimanale X 2 settimane, 25 mg/m2, IV, nei giorni 22 e 29, e acido valproico, 5 mg/kg, per via orale, nei giorni 22-35. I livelli minimi di acido valproico saranno mantenuti a 75-100 ucg/mL aggiustando le dosi come appropriato. I periodi di riposo sono nei giorni 15-21 e 36-42.

I blocchi della chemioterapia interrotti a causa della tossicità non saranno ripetuti o prolungati per il completamento. Il blocco successivo verrà avviato quando la tossicità è migliorata al grado II o meno e se due blocchi di trattamento vengono interrotti per tossicità, riduzioni della dose istituite come definito in questo protocollo.

Inoltre, i soggetti arruolati su MC e un gruppo di controllo completeranno tre strumenti per la qualità della vita (PedsQL) in tre punti temporali dello studio: PedsQL Cancer Module, PedsQL Fatigue Module e la scala Present Functioning. Questi indicatori valuteranno in che modo la terapia aggiuntiva ha influito sulla qualità della vita.

Non ci sono procedure sperimentali e nessun placebo coinvolto in questo protocollo.

I potenziali benefici di questo protocollo sono il prolungamento dello stato di remissione per il paziente con tossicità minima, pochi ricoveri previsti e costi di cura aggiuntivi minimi. Alcuni pazienti possono essere curati grazie a questo trattamento. Se questo studio migliorasse i risultati per questo gruppo di pazienti, i benefici per la società sarebbero grandi. L'esito per i pazienti ad alto rischio è rimasto fermo per almeno gli ultimi 10 anni ed è improbabile che un'ulteriore chemioterapia ad alte dosi migliori l'esito a causa della scarsa tollerabilità (effetti collaterali). Lo studio di alcuni dei costi associati a questo trattamento è importante a causa della mancanza di informazioni sui costi delle cure ambulatoriali in generale e per comprendere l'impatto economico sulle famiglie e sulla società.