輸血依存性ベータサラセミアに対する遺伝子治療 (TIGET-BTHAL)
2019年6月26日 更新者：Alessandro Aiuti、IRCCS San Raffaele
輸血依存性ベータサラセミアに罹患した患者の治療のための、ヒトベータグロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルスベクターで遺伝子改変された自己造血幹細胞の安全性と有効性を評価する第 I/II 相試験
これは、輸血依存性ベータサラセミアに罹患した患者の治療のために、ヒトベータグロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルスベクターで遺伝子改変された自家造血幹細胞の安全性と有効性を評価する第 I/II 相試験です。
調査の概要
詳細な説明
成人および小児患者の両方が、動員された末梢血（または動員が不可能な場合は8歳未満の患者の骨髄）から収集され、ヒトベータグロビンをコードするGLOBEレンチウイルスベクターで形質導入された遺伝子組み換え自己造血幹細胞で治療されます。遺伝子。
この研究では、年齢とコンディショニング レジメンに従って、3 つのグループに割り当てられた 10 人の患者を登録します。
- トレオスルファンとチオテパでコンディショニングされた 3 人の成人 (18 歳以上)
- トレオスルファンとチオテパで調整された 3 人の高齢の子供 (8 ～ 17 歳)
- トレオスルファンとチオテパで調整された4人の年少の子供（3〜7歳） 登録は成人患者で開始されます。 小児患者は、予備的な安全性と生物学的有効性の証拠が少なくとも2人の成人で示されたら含まれます。
心臓、腎臓、肝臓、肺の機能が十分に示されている場合、患者はベータグロビン遺伝子変異に関係なく含まれます。 重度の鉄過剰症の患者、および活動性ウイルス感染症の患者は除外されます。 小児患者は、ヒト白血球抗原 (HLA) が一致する同胞または適切な 10/10 一致の血縁関係のないドナーがいない場合にのみ登録できます。
治療を受けた患者は2年間追跡されます。 2年間のフォローアップが完了した後、患者は長期フォローアップ研究に登録され、少なくともさらに6年間フォローアップされます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
10
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Milano、イタリア、20132
- Ospedale San Raffaele
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
9ヶ月～60年 (子、大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 書面によるインフォームドコンセント
- 輸血依存性ベータサラセミア (任意の遺伝子型)。 輸血依存症は、最低 2 年間にわたって 1 年に 8 回以上の輸血を受けることと定義されています。
- カルノフスキー指数またはランスキー > 80%
- 年齢 3 歳以上 65 歳未満
-以下によって証明される適切な心臓、腎臓、肝臓、および肺機能：
- -エコーおよび正常な心電図による45％を超える左室駆出率（LVEF）、または心疾患にとって重大ではない異常の存在。 重度の肺高血圧症がない
- -一酸化炭素に対する肺の拡散能力（DLCO）> 50%、および1秒間の強制呼気量（FEV1）および強制呼気肺活量（FVC）> 60%の予測値（非協力の場合：室内空気中のパルスオキシメトリー> 95%）
- 血清クレアチニン < 1.5 正常上限
- -T2 * MRIでの不在-軽度-中等度の肝鉄過剰（登録前12か月未満）
- -軽度から中等度の心臓鉄過剰 T2*MRI (登録前 12 か月未満)
- -線維スキャンまたは肝生検で重度の肝線維症または肝硬変がない（登録前12か月未満）
- -リスクの低い血栓性スクリーニングおよび以前の重要な血栓イベントの陰性歴
- -生殖年齢のすべての患者について、治療段階を受けている間、および薬物投与後少なくとも12か月間、非常に効果的で適切な避妊方法を使用することに同意する（妊娠の可能性のある女性と妊娠の可能性のあるパートナーとの男性の両方を含む）
- -現在の試験の治療およびフォローアップ評価への良好な順守の間接的な証拠としての輸血およびキレート化プログラムへの良好な順守
- -適切で十分に文書化された輸血履歴（少なくとも過去6か月）の利用可能性、またはガイドラインに従って定期的な輸血レジメンに従うための利用可能性および介入段階の6か月前の詳細な輸血記録を提供する
除外基準:
- -研究登録前の4週間以内の他の治験薬の使用（長時間作用型薬剤の使用の場合は6週間以内）
- -適格性評価時の重度の活動的なウイルス、細菌、または真菌感染症
- -悪性新形成（局所皮膚がんまたは子宮頸部上皮内腫瘍を除く）または家族性がん症候群の例外的な家族歴
- 骨髄異形成、新形成に関連する細胞遺伝学的変化、またはサラセミア以外の他の重篤な血液疾患
- 制御されていない発作の病歴
- -手順および/または治療に適合しないと判断されたその他の臨床状態
- -HIV（血清学またはRNA）、および/またはHbsAgおよび/またはHBV DNAおよび/またはHCV RNA（または抗ウイルス治療中のHCV RNA陰性）および/または梅毒トレポネーマまたはマイコプラズマ活動性感染症の陽性
- -研究の6か月以内のアクティブなアルコールまたは薬物乱用
- 妊娠または授乳
- 以前の同種骨髄移植または遺伝子治療
- 小児患者のみ: HLA 適合ドナー (兄弟または適切な 10/10 適合非血縁ドナー) の利用可能性。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：大人
18 歳以上 (被験者 3 名) ATIMP は、ベータグロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルスベクターで形質導入された造血幹細胞 (HSC) を含む自家 CD34+ 細胞濃縮画分で構成され、最終製剤培地に再懸濁されます。 投与量の目安 形質導入された製品の目標投与量は 5x10(6) cells/Kg CD34+cells で、最小投与量は 2x10(6)/Kg、最大投与量は細胞の収量に応じて 20x10(6)/Kg です。 . 製品は骨内に注射されます。 |
造血幹細胞 (HSC) を含む自家 CD34+ 細胞濃縮画分を、最終製剤培地に再懸濁したヒト β-グロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルス ベクターで形質導入しました。
形質導入された製品の目標用量は 5x10^6 細胞/Kg CD34+ 細胞で、細胞の収量に応じて、最小用量は 2 x 10^6/Kg、最大用量は 20 x 10^6/Kg です。
製品は骨内に注射されます。
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実験的：高齢の子供
8 ～ 17 歳 (被験者 3 名) ATIMP は、ベータグロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルスベクターで形質導入された造血幹細胞 (HSC) を含む自己 CD34+ 細胞濃縮画分で構成され、最終製剤培地に再懸濁されます。 投与量の目安 形質導入された製品の目標投与量は 5x10(6) cells/Kg CD34+cells で、最小投与量は 2x10(6)/Kg、最大投与量は細胞の収量に応じて 20x10(6)/Kg です。 . 製品は骨内に注射されます。 |
造血幹細胞 (HSC) を含む自家 CD34+ 細胞濃縮画分を、最終製剤培地に再懸濁したヒト β-グロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルス ベクターで形質導入しました。
形質導入された製品の目標用量は 5x10^6 細胞/Kg CD34+ 細胞で、細胞の収量に応じて、最小用量は 2 x 10^6/Kg、最大用量は 20 x 10^6/Kg です。
製品は骨内に注射されます。
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実験的：年少の子供たち
3 ～ 7 年 (被験者 4 人) ATIMP は、ベータグロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルスベクターで形質導入された造血幹細胞 (HSC) を含む自家 CD34+ 細胞濃縮画分で構成され、最終製剤培地に再懸濁されます。 投与量の目安 形質導入された製品の目標投与量は 5x10(6) cells/Kg CD34+cells で、最小投与量は 2x10(6)/Kg、最大投与量は細胞の収量に応じて 20x10(6)/Kg です。 . 製品は骨内に注射されます。 |
造血幹細胞 (HSC) を含む自家 CD34+ 細胞濃縮画分を、最終製剤培地に再懸濁したヒト β-グロビン遺伝子をコードする GLOBE レンチウイルス ベクターで形質導入しました。
形質導入された製品の目標用量は 5x10^6 細胞/Kg CD34+ 細胞で、細胞の収量に応じて、最小用量は 2 x 10^6/Kg、最大用量は 20 x 10^6/Kg です。
製品は骨内に注射されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存
時間枠：2年
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試験全体で生存している患者数
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2年
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血液生着の達成
時間枠：遺伝子治療後+60日以内
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血液生着は、3 回連続の血球計算で好中球数が 500/mm3 を超え、血小板が 20,000/mm3 を超えた初日と定義されます。
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遺伝子治療後+60日以内
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LV-GLOBEを導入した自家造血幹細胞投与の安全性
時間枠：遺伝子治療後0～24ヶ月
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遺伝子治療後0～24ヶ月
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さまざまなコンディショニング レジメンの短期的な安全性と忍容性
時間枠：-5日目（コンディショニング治療の初日）から遺伝子治療後100日目まで
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注射から-5日目から+100日目までに以下の臨床事象を有する患者の割合: NCI (国立がん研究所共通用語基準等級付け) ≥2および代謝/検査NCI ≥3。
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-5日目（コンディショニング治療の初日）から遺伝子治療後100日目まで
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AE記録によって測定された全体的な安全性と忍容性
時間枠：遺伝子治療後0～24ヶ月
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ＡＥ（有害事象）およびＳＡＥ（重篤な有害事象）の数、ならびに注射後２４ヶ月でＡＥおよびＳＡＥを経験した被験者の割合を、重症度および関与する身体系内で要約する。
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遺伝子治療後0～24ヶ月
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ポリクローナル生着
時間枠：遺伝子治療後6ヶ月～2年
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造血の多クローン性を有する被験者の割合は、注射から6、12、18、および24か月と推定されます。
造血の多クローン性は、末梢血および/または骨髄細胞から取得された1000を超える固有の統合部位として定義されます。
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遺伝子治療後6ヶ月～2年
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輸血独立までの輸血回数の減少
時間枠：遺伝子治療の7ヶ月前から遺伝子治療の2年後まで
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輸血は、血液の mL/kg/月として記録されます
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遺伝子治療の7ヶ月前から遺伝子治療の2年後まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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輸血非依存
時間枠：遺伝子治療後9ヶ月、1年、1.5年、2年
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輸血非依存は、過去 6 か月間に 1 回以下の輸血として定義されます。
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遺伝子治療後9ヶ月、1年、1.5年、2年
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適切なヘモグロビンレベル
時間枠：遺伝子治療後0～24ヶ月
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ヘモグロビンレベルは、輸血の独立を達成した患者の全血球数によって評価されます。
適切なヘモグロビンは、成人で 9 g/dl を超えるヘモグロビン、子供で 10 g/dl を超えるヘモグロビンとして定義されます。
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遺伝子治療後0～24ヶ月
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遺伝的に修正された細胞の適切な生着
時間枠：遺伝子治療後 6、12、および 24 か月
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生着は、骨髄に対するベクター特異的な定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって評価されます。
適切な生着は、VCN/ゲノムが 0.15 以上であると定義されます。
(VCN = ベクターコピー番号)
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遺伝子治療後 6、12、および 24 か月
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導入遺伝子の発現
時間枠：遺伝子治療後 6、12、および 24 か月
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導入遺伝子の発現は、HPLCおよび/または電気泳動分析による末梢血および/または骨髄サンプルのグロビン鎖および/またはヘモグロビン合成によって評価されます
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遺伝子治療後 6、12、および 24 か月
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健康関連の生活の質の向上
時間枠：12ヶ月と24ヶ月
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健康関連の生活の質は、標準化されたアンケートを使用して評価されます
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12ヶ月と24ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Alessandro Aiuti, MD, PhD、Ospedale San Raffaele
- スタディチェア：Fabio Ciceri, MD、Ospedale San Raffaele
- スタディチェア：Sarah Marktel, MD、Ospedale San Raffaele
- スタディチェア：Maria Domenica Cappellini, MD、IRCCS Policlinico Foundation
- スタディディレクター：Giuliana Ferrari, PhD、Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2015年5月1日
一次修了 (予想される)
2019年8月1日
研究の完了 (予想される)
2019年8月1日
試験登録日
最初に提出
2015年5月15日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年5月20日
最初の投稿 (見積もり)
2015年5月25日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年6月28日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年6月26日
最終確認日
2019年6月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2014-004860-39 (EudraCT)
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