Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Terapia genowa beta-talasemii zależnej od transfuzji (TIGET-BTHAL)

26 czerwca 2019 zaktualizowane przez: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele

Badanie fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i skuteczność autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych zmodyfikowanych genetycznie za pomocą wektora lentiwirusowego GLOBE kodującego gen ludzkiej beta-globiny w leczeniu pacjentów dotkniętych beta-talasemią zależną od transfuzji

Jest to badanie fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i skuteczność autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych zmodyfikowanych genetycznie za pomocą wektora lentiwirusowego GLOBE kodującego ludzki gen beta-globiny w leczeniu pacjentów dotkniętych transfuzyjną zależną talasemią beta

Przegląd badań

Status

Nieznany

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Zarówno dorośli, jak i dzieci będą leczeni genetycznie zmodyfikowanymi autologicznymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi pobranymi z mobilizowanej krwi obwodowej (lub szpiku kostnego w przypadku pacjentów w wieku poniżej 8 lat, jeśli mobilizacja nie będzie możliwa) i transdukowanymi wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym ludzką beta-globinę gen.

Do badania zostanie włączonych 10 pacjentów podzielonych na 3 grupy, zgodnie z wiekiem i schematem kondycjonowania:

  1. 3 osoby dorosłe (≥18 lat) kondycjonowane treosulfanem i tiotepą
  2. Troje starszych dzieci (8-17 lat) kondycjonowanych treosulfanem i tiotepą
  3. 4 młodszych dzieci (3-7 lat) kondycjonowanych treosulfanem i tiotepą Rozpocznie się rekrutacja pacjentów dorosłych. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni po wykazaniu dowodów na wstępne bezpieczeństwo i skuteczność biologiczną u co najmniej 2 osób dorosłych.

Pacjenci są włączeni niezależnie od mutacji genu beta globiny, pod warunkiem wykazania odpowiedniej czynności serca, nerek, wątroby i płuc. Wykluczeni są pacjenci z ciężkim obciążeniem żelazem oraz pacjenci z aktywnymi infekcjami wirusowymi. Pacjenci pediatryczni mogą być włączeni tylko w przypadku braku rodzeństwa identycznego z ludzkim antygenem leukocytarnym (HLA) lub odpowiedniego niespokrewnionego dawcy dopasowanego w stosunku 10/10.

Leczeni pacjenci będą obserwowani przez 2 lata. Po zakończeniu 2-letniej obserwacji pacjenci zostaną włączeni do długoterminowego badania kontrolnego i będą obserwowani przez co najmniej kolejne 6 dodatkowych lat.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

10

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Włochy
      • Milano, Włochy, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

8 miesięcy do 60 lat (Dziecko, Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Pisemna świadoma zgoda
  • Talasemia beta zależna od transfuzji (dowolny genotyp). Uzależnienie od transfuzji definiuje się jako otrzymywanie ≥ 8 transfuzji krwi rocznie przez co najmniej 2 lata.
  • Indeks Karnofsky'ego lub Lansky'ego > 80%
  • Wiek ≥ 3 lata i < 65 lat

  • Odpowiednia czynność serca, nerek, wątroby i płuc, o czym świadczą:

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 45% w badaniu echokardiograficznym i prawidłowym EKG lub obecność nieprawidłowości nieistotnych dla choroby serca. Brak ciężkiego nadciśnienia płucnego
    • Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) > 50% i natężona objętość wydechowa w ciągu 1 s (FEV1) i natężona wydechowa pojemność życiowa (FVC) > 60% wartości należnej (jeśli nie współpracuje: pulsoksymetria > 95% w powietrzu pokojowym)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 górnej granicy normy
    • Brak łagodnego lub umiarkowanego obciążenia żelazem wątroby w badaniu T2*MRI (mniej niż 12 miesięcy przed włączeniem)
    • Nieobecne łagodne lub umiarkowane obciążenie serca żelazem T2*MRI (mniej niż 12 miesięcy przed włączeniem)
    • Brak ciężkiego zwłóknienia lub marskości wątroby w badaniu fibroscan lub biopsji wątroby (mniej niż 12 miesięcy przed włączeniem)
  • Badanie przesiewowe w kierunku trombofilii niskiego ryzyka i ujemna historia istotnych wcześniejszych zdarzeń zakrzepowych
  • Dla wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie wysoce skutecznej i odpowiedniej metody antykoncepcji podczas fazy leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po podaniu leków (w tym zarówno kobiet w wieku rozrodczym, jak i mężczyzn z partnerami w wieku rozrodczym)
  • Dobre przestrzeganie programu transfuzji i chelatacji jako pośredni dowód dobrego przestrzegania leczenia i ocen kontrolnych w bieżącym badaniu
  • Dostępność odpowiedniej i dobrze udokumentowanej historii transfuzji (co najmniej z poprzednich 6 miesięcy) lub gotowość do przestrzegania schematu regularnych transfuzji zgodnie z wytycznymi i przedstawienie szczegółowego rejestru transfuzji z 6 miesięcy poprzedzających fazę interwencji

Kryteria wyłączenia:

  • Stosowanie innych leków eksperymentalnych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (w ciągu 6 tygodni w przypadku stosowania leków długo działających)
  • Ciężka, aktywna infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza w momencie oceny kwalifikowalności
  • Nowotwór złośliwy (z wyjątkiem miejscowego raka skóry lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy) lub wyjątkowy wywiad rodzinny w kierunku rodzinnych zespołów nowotworowych
  • Mielodysplazja, zmiany cytogenetyczne związane z nowotworem lub inne poważne zaburzenie hematologiczne niż talasemia
  • Historia niekontrolowanych napadów
  • Inne stany kliniczne uznane za niezgodne z procedurą i/lub leczeniem
  • Pozytywny wynik na HIV (serologia lub RNA) i/lub HbsAg i/lub HBV DNA i/lub HCV RNA (lub ujemny HCV RNA, ale w trakcie leczenia przeciwwirusowego) i/lub Treponema Pallidum lub aktywna infekcja Mycoplasma
  • Aktywne nadużywanie alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu 6 miesięcy od badania
  • Ciąża lub laktacja
  • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub terapia genowa
  • Wyłącznie dla pacjentów pediatrycznych: dostępność dawcy zgodnego pod względem HLA (rodzeństwo lub odpowiedniego dawcy niespokrewnionego dopasowanego w stosunku 10/10).

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Dorośli ludzie

≥18 lat (3 osoby) ATIMP składa się z autologicznej frakcji wzbogaconej w komórki CD34+, zawierającej hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) transdukowane wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym gen beta-globiny, ponownie zawieszone w końcowej pożywce preparatu.

Wskazania dotyczące dawkowania Dawka docelowa w transdukowanym produkcie to 5x10(6) komórek/kg komórek CD34+, z minimalną dawką 2x10(6)/kg i maksymalną dawką 20x10(6)/kg, w zależności od wydajności komórek .

Produkt zostanie wstrzyknięty doszpikowo.
Genetyczny: Autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste zmodyfikowane genetycznie za pomocą wektora lentiwirusowego GLOBE kodującego ludzki gen beta-globiny
Wzbogacona w autologiczne komórki CD34+ frakcja zawierająca hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) transdukowane wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym gen ludzkiej beta-globiny ponownie zawieszona w końcowej pożywce do formułowania. Dawka docelowa w transdukowanym produkcie wynosi 5x10^6 komórek/kg komórek CD34+, z minimalną dawką 2 x 10^6/kg i maksymalną dawką 20 x 10^6/kg, w zależności od wydajności komórek. Produkt zostanie wstrzyknięty doszpikowo.
Eksperymentalny: Starsze dzieci

8-17 lat (3 osoby) ATIMP składa się z autologicznej frakcji wzbogaconej w komórki CD34+, zawierającej hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) transdukowane wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym gen beta-globiny, ponownie zawieszone w końcowej pożywce preparatu.

Wskazania dotyczące dawkowania Dawka docelowa w transdukowanym produkcie to 5x10(6) komórek/kg komórek CD34+, z minimalną dawką 2x10(6)/kg i maksymalną dawką 20x10(6)/kg, w zależności od wydajności komórek .

Produkt zostanie wstrzyknięty doszpikowo.
Genetyczny: Autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste zmodyfikowane genetycznie za pomocą wektora lentiwirusowego GLOBE kodującego ludzki gen beta-globiny
Wzbogacona w autologiczne komórki CD34+ frakcja zawierająca hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) transdukowane wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym gen ludzkiej beta-globiny ponownie zawieszona w końcowej pożywce do formułowania. Dawka docelowa w transdukowanym produkcie wynosi 5x10^6 komórek/kg komórek CD34+, z minimalną dawką 2 x 10^6/kg i maksymalną dawką 20 x 10^6/kg, w zależności od wydajności komórek. Produkt zostanie wstrzyknięty doszpikowo.
Eksperymentalny: Młodsze dzieci

3-7 lat (4 osoby) ATIMP składa się z autologicznej frakcji wzbogaconej w komórki CD34+, zawierającej hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) transdukowane wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym gen beta-globiny, ponownie zawieszone w końcowej pożywce preparatu.

Wskazania dotyczące dawkowania Dawka docelowa w transdukowanym produkcie to 5x10(6) komórek/kg komórek CD34+, z minimalną dawką 2x10(6)/kg i maksymalną dawką 20x10(6)/kg, w zależności od wydajności komórek .

Produkt zostanie wstrzyknięty doszpikowo.
Genetyczny: Autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste zmodyfikowane genetycznie za pomocą wektora lentiwirusowego GLOBE kodującego ludzki gen beta-globiny
Wzbogacona w autologiczne komórki CD34+ frakcja zawierająca hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) transdukowane wektorem lentiwirusowym GLOBE kodującym gen ludzkiej beta-globiny ponownie zawieszona w końcowej pożywce do formułowania. Dawka docelowa w transdukowanym produkcie wynosi 5x10^6 komórek/kg komórek CD34+, z minimalną dawką 2 x 10^6/kg i maksymalną dawką 20 x 10^6/kg, w zależności od wydajności komórek. Produkt zostanie wstrzyknięty doszpikowo.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: 2 lata
Liczba pacjentów żyjących w całym badaniu
2 lata
Osiągnięcie wszczepienia hematologicznego
Ramy czasowe: w ciągu dnia +60 po terapii genowej
Wszczep hematologiczny definiuje się jako pierwszy dzień liczby neutrofilów >500/mm3 i płytek krwi >20 000/mm3 w 3 kolejnych morfologiach krwi.
w ciągu dnia +60 po terapii genowej
Bezpieczeństwo podawania autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych transdukowanych LV-GLOBE
Ramy czasowe: 0-24 miesiące po terapii genowej
  • krótkoterminowa tolerancja: odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły krótkotrwałe (0-24 godziny od wstrzyknięcia) zdarzenia niepożądane (dowolnego stopnia) i reakcje ogólnoustrojowe.
  • brak lentiwirusa zdolnego do replikacji (RCL): odsetek osobników bez RCL w ciągu 24 miesięcy od wstrzyknięcia.
  • brak nieprawidłowej proliferacji klonów: odsetek osobników bez nieprawidłowej proliferacji klonów w ciągu 24 miesięcy od wstrzyknięcia.
0-24 miesiące po terapii genowej
Krótkoterminowe bezpieczeństwo i tolerancja różnych schematów kondycjonowania
Ramy czasowe: od dnia -5 (pierwszy dzień kuracji kondycjonującej) do dnia 100 po terapii genowej
Odsetek pacjentów z następującymi zdarzeniami klinicznymi od dnia -5 do +100 dni od wstrzyknięcia: NCI (klasyfikacja kryteriów Common Terminology Criteria National Cancer Institute) ≥2 i NCI metaboliczne/laboratoryjne ≥3.
od dnia -5 (pierwszy dzień kuracji kondycjonującej) do dnia 100 po terapii genowej
Ogólne bezpieczeństwo i tolerancja mierzone za pomocą zapisu AE
Ramy czasowe: 0-24 miesiące po terapii genowej
Liczba AE (zdarzeń niepożądanych) i SAE (poważnych zdarzeń niepożądanych) oraz odsetek pacjentów, u których wystąpiły AE i SAE w ciągu 24 miesięcy po wstrzyknięciu zostaną podsumowane według ciężkości i w obrębie danego układu organizmu.
0-24 miesiące po terapii genowej
Wszczepianie poliklonalne
Ramy czasowe: Od 6 miesięcy do 2 lat po terapii genowej
Odsetek osób z poliklonalnością hematopoezy zostanie oszacowany na 6, 12, 18 i 24 miesięcy od wstrzyknięcia. Poliklonalność hematopoezy będzie definiowana jako > 1000 unikalnych miejsc integracji uzyskanych z komórek krwi obwodowej i/lub szpiku kostnego.
Od 6 miesięcy do 2 lat po terapii genowej
Zmniejszenie częstotliwości transfuzji do niezależności od transfuzji
Ramy czasowe: od -7 miesięcy przed terapią genową do 2 lat po terapii genowej
Transfuzje będą rejestrowane jako ml krwi/kg/miesiące
od -7 miesięcy przed terapią genową do 2 lat po terapii genowej

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Niezależność od transfuzji
Ramy czasowe: 9 miesięcy, 1, 1,5 i 2 lata po terapii genowej
Niezależność od transfuzji definiuje się jako ≤ 1 transfuzję w ciągu ostatnich 6 miesięcy
9 miesięcy, 1, 1,5 i 2 lata po terapii genowej
Odpowiedni poziom hemoglobiny
Ramy czasowe: 0-24 miesiące po terapii genowej
Poziom hemoglobiny będzie oceniany na podstawie pełnej morfologii krwi u pacjentów uniezależniających się od transfuzji. Odpowiednią hemoglobinę definiuje się jako >9 g/dl u dorosłych i >10 g/dl u dzieci.
0-24 miesiące po terapii genowej
Odpowiednie wszczepienie genetycznie skorygowanych komórek
Ramy czasowe: 6, 12 i 24 miesiące po terapii genowej
Wszczepienie zostanie ocenione przez specyficzną dla wektora ilościową reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) na szpiku kostnym. Odpowiednie wszczepienie definiuje się jako ≥ 0,15 VCN/genom. (VCN = numer kopii wektorowej)
6, 12 i 24 miesiące po terapii genowej
Ekspresja transgenu
Ramy czasowe: 6, 12 i 24 miesiące po terapii genowej
Ekspresja transgenu zostanie oceniona za pomocą łańcuchów globiny i/lub syntezy hemoglobiny w próbkach krwi obwodowej i/lub szpiku kostnego za pomocą analizy HPLC i/lub elektroforezy
6, 12 i 24 miesiące po terapii genowej
Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem
Ramy czasowe: 12 i 24 miesiące
Jakość życia związana ze zdrowiem będzie oceniana za pomocą wystandaryzowanych kwestionariuszy
12 i 24 miesiące

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

IRCCS San Raffaele

Współpracownicy

Orchard Therapeutics
Fondazione Telethon

Śledczy

  • Główny śledczy: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
  • Krzesło do nauki: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
  • Krzesło do nauki: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
  • Krzesło do nauki: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
  • Dyrektor Studium: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 maja 2015

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

1 sierpnia 2019

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 sierpnia 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

15 maja 2015

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

20 maja 2015

Pierwszy wysłany (Oszacować)

25 maja 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

28 czerwca 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

26 czerwca 2019

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 2014-004860-39 (EudraCT)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj