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Terapia genica per la beta-talassemia trasfusionale dipendente (TIGET-BTHAL)

26 giugno 2019 aggiornato da: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele

Uno studio di fase I/II che valuta la sicurezza e l'efficacia delle cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate con la codifica del vettore lentivirale GLOBE per il gene della beta-globina umana per il trattamento di pazienti affetti da beta-talassemia trasfusionale dipendente

Questo è uno studio di fase I/II che valuta la sicurezza e l'efficacia delle cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina umana per il trattamento di pazienti affetti da beta-talassemia trasfusionale dipendente

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sia gli adulti che i pazienti pediatrici saranno trattati con cellule staminali ematopoietiche autologhe geneticamente modificate raccolte da sangue periferico mobilizzato (o midollo osseo per pazienti <8 anni nel caso in cui la mobilizzazione non sia fattibile) e trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE che codifica per la beta-globina umana gene.

Questo studio arruolerà 10 pazienti assegnati in 3 gruppi, in base all'età e al regime di condizionamento:

  1. 3 adulti (≥18 anni) condizionati con treosulfan e tiotepa
  2. 3 bambini anziani (8-17 anni) condizionati con treosulfan e tiotepa
  3. 4 bambini più piccoli (3-7 anni) condizionati con treosulfan e tiotepa L'arruolamento inizierà nei pazienti adulti. I pazienti pediatrici saranno inclusi una volta dimostrata la sicurezza preliminare e l'efficacia biologica in almeno 2 adulti.

I pazienti sono inclusi indipendentemente dalla mutazione del gene della beta globina, a condizione che sia dimostrata un'adeguata funzionalità cardiaca, renale, epatica e polmonare. Sono esclusi i pazienti con grave sovraccarico di ferro così come i pazienti con infezioni virali attive. I pazienti pediatrici possono essere arruolati solo in assenza di un fratello identico all'antigene leucocitario umano (HLA) o di un donatore non imparentato compatibile 10/10.

I pazienti trattati saranno seguiti per 2 anni. Dopo il completamento del follow-up di 2 anni, i pazienti verranno arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine e seguiti per almeno altri 6 anni aggiuntivi.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Milano, Italia, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 1 anno a 62 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Consenso informato scritto
  • Beta-talassemia trasfusione-dipendente (qualsiasi genotipo). La dipendenza da trasfusioni è definita come ricevere ≥ 8 trasfusioni di sangue all'anno per un minimo di 2 anni.
  • Indice Karnofsky o Lansky > 80%
  • Età ≥ 3 anni e < 65 anni

  • Adeguate funzioni cardiache, renali, epatiche e polmonari come evidenziato da:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 45% all'eco e all'ECG normale o presenza di anomalie non significative per malattia cardiaca. Assenza di grave ipertensione polmonare
    • Capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) > 50% e volume espiratorio forzato in 1 sec (FEV1) e capacità vitale espiratoria forzata (FVC) > 60% del previsto (se non collaborante: pulsossimetria > 95 % in aria ambiente)
    • Creatinina sierica < 1,5 limite superiore della norma
    • Sovraccarico di ferro epatico assente-lieve-moderato su T2 * MRI (meno di 12 mesi prima dell'arruolamento)
    • Sovraccarico di ferro cardiaco assente-lieve-moderato T2*MRI (meno di 12 mesi prima dell'arruolamento)
    • Assenza di grave fibrosi epatica o cirrosi su fibroscan o biopsia epatica (meno di 12 mesi prima dell'arruolamento)
  • Screening trombofilico a basso rischio e storia negativa di precedenti eventi trombotici significativi
  • Per tutti i pazienti in età riproduttiva, consenso all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace e adeguato durante la fase di trattamento e per almeno 12 mesi dopo la somministrazione del farmaco (comprese sia le donne in età fertile che i maschi con partner in età fertile)
  • Buona aderenza al programma trasfusionale e chelante come prova indiretta di buona aderenza al trattamento e valutazioni di follow-up per lo studio in corso
  • Disponibilità di una storia trasfusionale adeguata e ben documentata (almeno 6 mesi precedenti) o disponibilità a seguire un regime trasfusionale regolare secondo le linee guida e fornire un registro trasfusionale dettagliato dei 6 mesi precedenti la fase di intervento

Criteri di esclusione:

  • Uso di altri agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio (entro 6 settimane se uso di agenti a lunga durata d'azione)
  • Infezione virale, batterica o fungina grave, attiva alla valutazione di ammissibilità
  • Neoplasie maligne (eccetto il cancro della pelle locale o la neoplasia intraepiteliale cervicale) o storia familiare eccezionale di sindromi tumorali familiari
  • Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche associate a neoplasia o altra malattia ematologica grave diversa dalla talassemia
  • Storia di convulsioni incontrollate
  • Altre condizioni cliniche giudicate non compatibili con la procedura e/o il trattamento
  • Positività per HIV (sierologia o RNA), e/o HbsAg e/o HBV DNA e/o HCV RNA (o HCV RNA negativo ma in trattamento antivirale) e/o infezione attiva da Treponema Pallidum o Mycoplasma
  • Abuso attivo di alcol o sostanze entro 6 mesi dallo studio
  • Gravidanza o allattamento
  • Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o terapia genica
  • Solo per pazienti pediatrici: disponibilità di un donatore HLA compatibile (fratello o di un donatore idoneo 10/10 compatibile non consanguineo).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Adulti

≥18 anni (3 soggetti) L'ATIMP è costituito da una frazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali ematopoietiche (HSC) trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina risospese nel mezzo di formulazione finale.

Indicazioni di dosaggio La dose target nel prodotto trasdotto è di 5x10(6) cellule/Kg cellule CD34+, con una dose minima di 2x10(6)/Kg e una dose massima di 20x10(6)/Kg, a seconda della resa delle cellule .

Il prodotto verrà iniettato per via intraossea.
Genetico: Cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate con il vettore lentivirale GLOBE che codifica per il gene della beta-globina umana
Frazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali ematopoietiche (HSC) trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina umana risospese nel loro terreno di formulazione finale. La dose target nel prodotto trasdotto è di 5x10^6 cellule/Kg cellule CD34+, con una dose minima di 2 x 10^6/Kg e una dose massima di 20 x 10^6/Kg, a seconda della resa delle cellule. Il prodotto verrà iniettato per via intraossea.
Sperimentale: Bambini anziani

8-17 anni (3 soggetti) L'ATIMP è costituito da una frazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali emopoietiche (HSC) trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina risospese nel mezzo di formulazione finale.

Indicazioni di dosaggio La dose target nel prodotto trasdotto è di 5x10(6) cellule/Kg cellule CD34+, con una dose minima di 2x10(6)/Kg e una dose massima di 20x10(6)/Kg, a seconda della resa delle cellule .

Il prodotto verrà iniettato per via intraossea.
Genetico: Cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate con il vettore lentivirale GLOBE che codifica per il gene della beta-globina umana
Frazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali ematopoietiche (HSC) trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina umana risospese nel loro terreno di formulazione finale. La dose target nel prodotto trasdotto è di 5x10^6 cellule/Kg cellule CD34+, con una dose minima di 2 x 10^6/Kg e una dose massima di 20 x 10^6/Kg, a seconda della resa delle cellule. Il prodotto verrà iniettato per via intraossea.
Sperimentale: Bambini più piccoli

3-7 anni (4 soggetti) L'ATIMP è costituito da una frazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali emopoietiche (HSC) trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina risospese nel mezzo di formulazione finale.

Indicazioni di dosaggio La dose target nel prodotto trasdotto è di 5x10(6) cellule/Kg cellule CD34+, con una dose minima di 2x10(6)/Kg e una dose massima di 20x10(6)/Kg, a seconda della resa delle cellule .

Il prodotto verrà iniettato per via intraossea.
Genetico: Cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate con il vettore lentivirale GLOBE che codifica per il gene della beta-globina umana
Frazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali ematopoietiche (HSC) trasdotte con il vettore lentivirale GLOBE codificante per il gene della beta-globina umana risospese nel loro terreno di formulazione finale. La dose target nel prodotto trasdotto è di 5x10^6 cellule/Kg cellule CD34+, con una dose minima di 2 x 10^6/Kg e una dose massima di 20 x 10^6/Kg, a seconda della resa delle cellule. Il prodotto verrà iniettato per via intraossea.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 2 anni
Numero di pazienti vivi in ​​tutto il processo
2 anni
Raggiungimento dell'attecchimento ematologico
Lasso di tempo: entro il giorno +60 dopo la terapia genica
L'attecchimento ematologico è definito come il primo giorno di conta dei neutrofili >500/mm3 e piastrine >20.000/mm3 su 3 emocromi consecutivi.
entro il giorno +60 dopo la terapia genica
Sicurezza della somministrazione di cellule staminali emopoietiche autologhe trasdotte con LV-GLOBE
Lasso di tempo: 0-24 mesi dopo la terapia genica
  • tollerabilità a breve termine: la percentuale di pazienti che non hanno manifestato eventi avversi (di qualsiasi grado) e sistemici a breve termine (0-24 ore dall'iniezione).
  • assenza di Replication Competent Lentivirus (RCL): la percentuale di soggetti senza RCL nei 24 mesi dall'iniezione.
  • assenza di proliferazione clonale anomala: la percentuale di soggetti senza proliferazione clonale anomala nei 24 mesi dall'iniezione.
0-24 mesi dopo la terapia genica
Sicurezza a breve termine e tollerabilità dei diversi regimi di condizionamento
Lasso di tempo: dal giorno -5 (primo giorno di trattamento di condizionamento) al giorno 100 dopo la terapia genica
La percentuale di pazienti con i seguenti eventi clinici dal giorno -5 a +100 giorni dall'iniezione: NCI (classificazione Common Terminology Criteria del National Cancer Institute) ≥2 e NCI metabolico/di laboratorio ≥3.
dal giorno -5 (primo giorno di trattamento di condizionamento) al giorno 100 dopo la terapia genica
Sicurezza e tollerabilità complessive misurate mediante registrazione di eventi avversi
Lasso di tempo: 0-24 mesi dopo la terapia genica
Il numero di AE (eventi avversi) e SAE (eventi avversi gravi) e la percentuale di soggetti che hanno manifestato AE e SAE nei 24 mesi successivi all'iniezione saranno riassunti per gravità e all'interno del sistema corporeo coinvolto.
0-24 mesi dopo la terapia genica
Attecchimento policlonale
Lasso di tempo: Da 6 mesi a 2 anni dopo la terapia genica
La percentuale di soggetti con policlonalità dell'ematopoiesi sarà stimata a 6, 12, 18 e 24 mesi dall'iniezione. La policlonalità dell'emopoiesi sarà definita come > 1000 siti di integrazione univoci recuperati dalle cellule del sangue periferico e/o del midollo osseo.
Da 6 mesi a 2 anni dopo la terapia genica
Riduzione della frequenza trasfusionale fino all'indipendenza trasfusionale
Lasso di tempo: da -7 mesi prima della terapia genica a 2 anni dopo la terapia genica
Le trasfusioni saranno registrate come mL di sangue/kg/mese
da -7 mesi prima della terapia genica a 2 anni dopo la terapia genica

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Indipendenza trasfusionale
Lasso di tempo: 9 mesi, 1, 1,5 e 2 anni dopo la terapia genica
L'indipendenza trasfusionale è definita come ≤ 1 trasfusione nei 6 mesi precedenti
9 mesi, 1, 1,5 e 2 anni dopo la terapia genica
Livello di emoglobina adeguato
Lasso di tempo: 0-24 mesi dopo la terapia genica
Il livello di emoglobina sarà valutato mediante emocromo completo nei pazienti che raggiungono l'indipendenza dalla trasfusione. L'emoglobina adeguata è definita come emoglobina >9 g/dl negli adulti e >10 g/dl nei bambini.
0-24 mesi dopo la terapia genica
Adeguato attecchimento di cellule geneticamente corrette
Lasso di tempo: 6, 12 e 24 mesi dopo la terapia genica
L'attecchimento sarà valutato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa vettore-specifica sul midollo osseo. L'attecchimento adeguato è definito come ≥ 0,15 VCN/genoma. (VCN = Numero copia vettore)
6, 12 e 24 mesi dopo la terapia genica
Espressione transgenica
Lasso di tempo: 6, 12 e 24 mesi dopo la terapia genica
L'espressione del transgene sarà valutata mediante catene globiniche e/o sintesi di emoglobina su campioni di sangue periferico e/o midollo osseo mediante analisi HPLC e/o elettroforesi
6, 12 e 24 mesi dopo la terapia genica
Miglioramento della qualità della vita correlata alla salute
Lasso di tempo: 12 e 24 mesi
La qualità della vita correlata alla salute sarà valutata mediante l'uso di questionari standardizzati
12 e 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

IRCCS San Raffaele

Collaboratori

Orchard Therapeutics
Fondazione Telethon

Investigatori

  • Investigatore principale: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
  • Cattedra di studio: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
  • Cattedra di studio: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
  • Cattedra di studio: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
  • Direttore dello studio: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 maggio 2015

Completamento primario (Anticipato)

1 agosto 2019

Completamento dello studio (Anticipato)

1 agosto 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 maggio 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

20 maggio 2015

Primo Inserito (Stima)

25 maggio 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

28 giugno 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

26 giugno 2019

Ultimo verificato

1 giugno 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2014-004860-39 (EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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