Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gentherapie voor transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie (TIGET-BTHAL)

26 juni 2019 bijgewerkt door: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele

Een fase I/II-studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van autologe hematopoëtische stamcellen die genetisch gemodificeerd zijn met GLOBE lentivirale vectorcodering voor het humane bèta-globinegen voor de behandeling van patiënten die getroffen zijn door transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie

Dit is een fase I/II-studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van autologe hematopoëtische stamcellen die genetisch zijn gemodificeerd met GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane bèta-globine-gen voor de behandeling van patiënten met transfusieafhankelijke bèta-thalassemie.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Zowel volwassen als pediatrische patiënten zullen worden behandeld met genetisch gemodificeerde autologe hematopoëtische stamcellen die zijn verzameld uit gemobiliseerd perifeer bloed (of beenmerg voor patiënten < 8 jaar als mobilisatie niet haalbaar is) en getransduceerd met GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane beta-globine. gen.

Deze studie zal 10 patiënten inschrijven die in 3 groepen worden verdeeld, volgens leeftijd en conditioneringsregime:

  1. 3 volwassenen (≥18 jaar) geconditioneerd met treosulfan en thiotepa
  2. 3 oudere kinderen (8-17 jaar) geconditioneerd met treosulfan en thiotepa
  3. 4 jongere kinderen (3-7 jaar) geconditioneerd met treosulfan en thiotepa Inschrijving zal starten bij volwassen patiënten. Pediatrische patiënten zullen worden opgenomen zodra bewijs van voorlopige veiligheid en biologische werkzaamheid is aangetoond bij ten minste 2 volwassenen.

Patiënten worden opgenomen ongeacht de betaglobine-genmutatie, op voorwaarde dat een adequate hart-, nier-, lever- en longfunctie wordt aangetoond. Patiënten met ernstige ijzerstapeling zijn uitgesloten, evenals patiënten met actieve virale infecties. Pediatrische patiënten kunnen alleen worden ingeschreven bij afwezigheid van een humaan leukocytenantigeen (HLA)-identiek broertje of zusje of een geschikte 10/10 gematchte niet-verwante donor.

De behandelde patiënten zullen gedurende 2 jaar gevolgd worden. Na voltooiing van de follow-up van 2 jaar zullen patiënten worden ingeschreven in een follow-uponderzoek op lange termijn en gedurende ten minste nog eens 6 jaar worden gevolgd.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Milano, Italië, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

9 maanden tot 60 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming
  • Transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie (elk genotype). Transfusieafhankelijkheid wordt gedefinieerd als het ontvangen van ≥ 8 bloedtransfusies per jaar gedurende minimaal 2 jaar.
  • Karnofsky-index of Lansky > 80%
  • Leeftijd ≥ 3 jaar en < 65 jaar

  • Adequate hart-, nier-, lever- en longfuncties zoals blijkt uit:

    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) groter dan 45% door echo en normaal ECG of aanwezigheid van afwijkingen die niet significant zijn voor hartaandoeningen. Afwezigheid van ernstige pulmonale hypertensie
    • Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) > 50% en geforceerd expiratoir volume in 1 sec (FEV1) en geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) > 60% voorspeld (indien niet meewerkend: pulsoximetrie > 95 % in kamerlucht)
    • Serumcreatinine < 1,5 bovengrens van normaal
    • Afwezig-mild-matige ijzerstapeling in de lever op T2*MRI (minder dan 12 maanden voor inschrijving)
    • Afwezig-mild-matige cardiale ijzerstapeling T2*MRI (minder dan 12 maanden voor inschrijving)
    • Afwezigheid van ernstige leverfibrose of cirrose op fibroscan of leverbiopsie (minder dan 12 maanden voor inschrijving)
  • Trombofiele screening met laag risico en negatieve voorgeschiedenis van significante eerdere trombotische voorvallen
  • Voor alle patiënten in de vruchtbare leeftijd, toestemming om zeer effectieve en adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsfase en gedurende ten minste 12 maanden na toediening van het geneesmiddel (inclusief zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als mannen met partners die zwanger kunnen worden)
  • Goede therapietrouw aan het transfusie- en chelatieprogramma als indirect bewijs van goede therapietrouw en follow-upevaluaties voor huidige studie
  • Beschikbaarheid van een adequate en goed gedocumenteerde transfusiegeschiedenis (minstens de afgelopen 6 maanden) of beschikbaarheid om een ​​regulier transfusieregime te volgen volgens richtlijnen en een gedetailleerd transfusiedossier te verstrekken van de 6 maanden voorafgaand aan de interventiefase

Uitsluitingscriteria:

  • Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving (binnen 6 weken bij gebruik van langwerkende middelen)
  • Ernstige, actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie bij beoordeling van geschiktheid
  • Maligne neoplasie (behalve lokale huidkanker of cervicale intra-epitheliale neoplasie) of uitzonderlijke familiegeschiedenis van familiale kankersyndromen
  • Myelodysplasie, cytogenetische veranderingen geassocieerd met neoplasie of een andere ernstige hematologische aandoening dan thalassemie
  • Geschiedenis van ongecontroleerde aanvallen
  • Andere klinische aandoeningen die niet verenigbaar worden geacht met de procedure en/of de behandeling
  • Positiviteit voor HIV (serologie of RNA), en/of HbsAg en/of HBV DNA en/of HCV RNA (of negatief HCV RNA maar met antivirale behandeling) en/of Treponema Pallidum of Mycoplasma actieve infectie
  • Actief alcohol- of middelenmisbruik binnen 6 maanden na het onderzoek
  • Zwangerschap of borstvoeding
  • Eerdere allogene beenmergtransplantatie of gentherapie
  • Alleen voor pediatrische patiënten: beschikbaarheid van een HLA-gematchte donor (broer of zus of van een geschikte 10/10 gematchte niet-verwante donor).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Volwassenen

≥18 jaar (3 proefpersonen) De ATIMP bestaat uit autologe CD34+-celverrijkte fractie die hematopoëtische stamcellen (HSC) bevat die zijn getransduceerd met de lentivirale GLOBE-vector die codeert voor het bèta-globine-gen, opnieuw gesuspendeerd in hun uiteindelijke formuleringsmedium.

Doseringsindicaties De streefdosis in het getransduceerde product is 5x10(6) cellen/Kg CD34+cellen, met een minimale dosis van 2x10(6)/Kg en een maximale dosis van 20x10(6)/Kg, afhankelijk van de opbrengst aan cellen .

Het product zal intraossaal worden geïnjecteerd.
Genetisch: Autologe hematopoëtische stamcellen genetisch gemodificeerd met GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane beta-globine-gen
Autologe CD34+-celverrijkte fractie die hematopoietische stamcellen (HSC) bevat, getransduceerd met de GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane bèta-globinegen, geresuspendeerd in hun uiteindelijke formuleringsmedium. De doeldosis in het getransduceerde product is 5x10^6 cellen/Kg CD34+ cellen, met een minimale dosis van 2 x 10^6/Kg en een maximale dosis van 20 x 10^6/Kg, afhankelijk van de opbrengst aan cellen. Het product zal intraossaal worden geïnjecteerd.
Experimenteel: Bejaarde kinderen

8-17 jaar (3 proefpersonen) De ATIMP bestaat uit een autologe CD34+-celverrijkte fractie die hematopoëtische stamcellen (HSC) bevat, getransduceerd met de GLOBE lentivirale vector die codeert voor het bèta-globinegen, opnieuw gesuspendeerd in hun uiteindelijke formuleringsmedium.

Doseringsindicaties De streefdosis in het getransduceerde product is 5x10(6) cellen/Kg CD34+cellen, met een minimale dosis van 2x10(6)/Kg en een maximale dosis van 20x10(6)/Kg, afhankelijk van de opbrengst aan cellen .

Het product zal intraossaal worden geïnjecteerd.
Genetisch: Autologe hematopoëtische stamcellen genetisch gemodificeerd met GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane beta-globine-gen
Autologe CD34+-celverrijkte fractie die hematopoietische stamcellen (HSC) bevat, getransduceerd met de GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane bèta-globinegen, geresuspendeerd in hun uiteindelijke formuleringsmedium. De doeldosis in het getransduceerde product is 5x10^6 cellen/Kg CD34+ cellen, met een minimale dosis van 2 x 10^6/Kg en een maximale dosis van 20 x 10^6/Kg, afhankelijk van de opbrengst aan cellen. Het product zal intraossaal worden geïnjecteerd.
Experimenteel: Jongere kinderen

3-7 jaar (4 proefpersonen) De ATIMP bestaat uit een autologe CD34+-celverrijkte fractie die hematopoietische stamcellen (HSC) bevat, getransduceerd met de GLOBE lentivirale vector die codeert voor het bèta-globinegen, opnieuw gesuspendeerd in hun uiteindelijke formuleringsmedium.

Doseringsindicaties De streefdosis in het getransduceerde product is 5x10(6) cellen/Kg CD34+cellen, met een minimale dosis van 2x10(6)/Kg en een maximale dosis van 20x10(6)/Kg, afhankelijk van de opbrengst aan cellen .

Het product zal intraossaal worden geïnjecteerd.
Genetisch: Autologe hematopoëtische stamcellen genetisch gemodificeerd met GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane beta-globine-gen
Autologe CD34+-celverrijkte fractie die hematopoietische stamcellen (HSC) bevat, getransduceerd met de GLOBE lentivirale vector die codeert voor het humane bèta-globinegen, geresuspendeerd in hun uiteindelijke formuleringsmedium. De doeldosis in het getransduceerde product is 5x10^6 cellen/Kg CD34+ cellen, met een minimale dosis van 2 x 10^6/Kg en een maximale dosis van 20 x 10^6/Kg, afhankelijk van de opbrengst aan cellen. Het product zal intraossaal worden geïnjecteerd.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar
Aantal patiënten in leven gedurende de hele studie
2 jaar
Bereiken van hematologische implantatie
Tijdsspanne: binnen dag +60 na gentherapie
Hematologische implantatie wordt gedefinieerd als de eerste dag van neutrofielentelling >500/mm3 en bloedplaatjes >20.000/mm3 op 3 opeenvolgende bloedtellingen.
binnen dag +60 na gentherapie
Veiligheid van de toediening van autologe hematopoëtische stamcellen getransduceerd met LV-GLOBE
Tijdsspanne: 0-24 maanden na gentherapie
  • verdraagbaarheid op korte termijn: het percentage patiënten dat geen bijwerkingen op korte termijn (0-24 uur na injectie) (van welke graad dan ook) en systemische reacties ervaart.
  • afwezigheid van Replication Competent Lentivirus (RCL): het percentage proefpersonen zonder RCL in de 24 maanden na injectie.
  • afwezigheid van abnormale klonale proliferatie: het percentage proefpersonen zonder abnormale klonale proliferatie in de 24 maanden na injectie.
0-24 maanden na gentherapie
Veiligheid en verdraagbaarheid op korte termijn van de verschillende conditioneringsregimes
Tijdsspanne: van dag -5 (eerste dag van conditioneringsbehandeling) tot dag 100 na gentherapie
Het percentage patiënten met de volgende klinische gebeurtenissen van dag -5 tot +100 dagen na injectie: NCI (National Cancer Institute Common Terminology Criteria grading) ≥2 en metabole/laboratorium NCI ≥3.
van dag -5 (eerste dag van conditioneringsbehandeling) tot dag 100 na gentherapie
Algehele veiligheid en verdraagbaarheid gemeten door AE-opname
Tijdsspanne: 0-24 maanden na gentherapie
Het aantal AE's (bijwerkingen) en SAE's (ernstige bijwerkingen) en het percentage proefpersonen dat AE's en SAE's ondervond in de 24 maanden na injectie zullen worden samengevat naar ernst en binnen het betrokken lichaamssysteem.
0-24 maanden na gentherapie
Polyklonale enting
Tijdsspanne: Van 6 maanden tot 2 jaar na gentherapie
Het percentage proefpersonen met polyklonaliteit van hematopoëse wordt geschat op 6, 12, 18 en 24 maanden na injectie. Polyklonaliteit van hematopoëse wordt gedefinieerd als > 1000 unieke integratieplaatsen verkregen uit perifere bloed- en/of beenmergcellen.
Van 6 maanden tot 2 jaar na gentherapie
Verlaging van de transfusiefrequentie tot transfusie-onafhankelijkheid
Tijdsspanne: van -7 maanden voor gentherapie tot 2 jaar na gentherapie
Transfusies worden geregistreerd als ml bloed/kg/maanden
van -7 maanden voor gentherapie tot 2 jaar na gentherapie

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Onafhankelijkheid van transfusies
Tijdsspanne: 9 maanden, 1, 1,5 en 2 jaar na gentherapie
Transfusie-onafhankelijkheid wordt gedefinieerd als ≤ 1 transfusie in de voorgaande 6 maanden
9 maanden, 1, 1,5 en 2 jaar na gentherapie
Adequaat hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: 0-24 maanden na gentherapie
Het hemoglobinegehalte zal worden beoordeeld door middel van volledige bloedtellingen bij patiënten die onafhankelijk worden van transfusies. Adequate hemoglobine wordt gedefinieerd als hemoglobine >9 g/dl bij volwassenen en >10 g/dl bij kinderen.
0-24 maanden na gentherapie
Adequate implantatie van genetisch gecorrigeerde cellen
Tijdsspanne: 6, 12 en 24 maanden na gentherapie
Engraftment zal worden beoordeeld door vectorspecifieke kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) op beenmerg. Adequate enting wordt gedefinieerd als ≥ 0,15 VCN/genoom. (VCN = Vectorkopienummer)
6, 12 en 24 maanden na gentherapie
Transgene expressie
Tijdsspanne: 6, 12 en 24 maanden na gentherapie
Transgenexpressie zal worden geëvalueerd door middel van globineketens en/of hemoglobinesynthese op monsters van perifeer bloed en/of beenmerg door middel van HPLC en/of elektroforese-analyse
6, 12 en 24 maanden na gentherapie
Verbetering van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Tijdsspanne: 12 en 24 maanden
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten
12 en 24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

IRCCS San Raffaele

Medewerkers

Orchard Therapeutics
Fondazione Telethon

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
  • Studie stoel: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
  • Studie stoel: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
  • Studie stoel: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
  • Studie directeur: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 mei 2015

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 augustus 2019

Studie voltooiing (Verwacht)

1 augustus 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

15 mei 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 mei 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

25 mei 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

28 juni 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

26 juni 2019

Laatst geverifieerd

1 juni 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2014-004860-39 (EudraCT)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren