Генная терапия трансфузионно-зависимой бета-талассемии (TIGET-BTHAL)
26 июня 2019 г. обновлено: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Исследование фазы I/II по оценке безопасности и эффективности аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, генетически модифицированных с помощью лентивирусного вектора GLOBE, кодирующего ген бета-глобина человека, для лечения пациентов, страдающих трансфузионно-зависимой бета-талассемией
Это исследование фазы I/II по оценке безопасности и эффективности аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, генетически модифицированных лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим человеческий ген бета-глобина, для лечения пациентов, страдающих трансфузионно-зависимой бета-талассемией.
Обзор исследования
Статус
Неизвестный
Условия
Подробное описание
Как взрослых, так и детей будут лечить генетически модифицированными аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками, собранными из мобилизованной периферической крови (или костного мозга для пациентов младше 8 лет, если мобилизация будет невозможна) и трансдуцированными лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим бета-глобин человека. ген.
В исследование будут включены 10 пациентов, разделенных на 3 группы в зависимости от возраста и режима кондиционирования:
- 3 взрослых (≥18 лет) прошли курс лечения треосульфаном и тиотепой
- 3 детей пожилого возраста (8-17 лет), получавших треосульфан и тиотепу
- 4 детей младшего возраста (3-7 лет), получавших треосульфан и тиотепу. Зачисление начнется со взрослых пациентов. Педиатрические пациенты будут включены после того, как будут показаны предварительные доказательства безопасности и биологической эффективности как минимум у 2 взрослых.
Пациентов включают независимо от мутации гена бета-глобина при условии, что продемонстрирована адекватная функция сердца, почек, печени и легких. Исключаются пациенты с тяжелой перегрузкой железом, а также пациенты с активными вирусными инфекциями. Педиатрические пациенты могут быть зачислены только при отсутствии родного брата или сестры, идентичного человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), или подходящего неродственного донора, совместимого с соотношением 10/10.
За пролеченными пациентами будут наблюдать в течение 2 лет. После завершения 2-летнего наблюдения пациенты будут включены в долгосрочное последующее исследование и будут наблюдаться еще как минимум 6 лет.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
10
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Milano, Италия, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 год до 62 года (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Письменное информированное согласие
- Трансфузионно-зависимая бета-талассемия (любой генотип). Трансфузионная зависимость определяется как получение ≥ 8 переливаний крови в год в течение как минимум 2 лет.
- Индекс Карновского или Лански > 80%
- Возраст ≥ 3 лет и < 65 лет
Адекватная сердечная, почечная, печеночная и легочная функции, о чем свидетельствуют:
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45% по эхо- и нормальной ЭКГ или наличие аномалий, не значимых для заболевания сердца. Отсутствие тяжелой легочной гипертензии
- Диффузионная способность легких для моноксида углерода (DLCO) > 50 % и объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и жизненная емкость форсированного выдоха (ФЖЕЛ) > 60 % от должного (если не кооперация: пульсоксиметрия > 95 % в комнатном воздухе)
- Креатинин сыворотки < 1,5 верхней границы нормы
- Отсутствует-легкая-умеренная перегрузка печени железом на Т2*МРТ (менее 12 месяцев до включения)
- Отсутствие-легкая-умеренная перегрузка сердца железом Т2*МРТ (менее 12 месяцев до включения)
- Отсутствие тяжелого фиброза или цирроза печени при фибросканировании или биопсии печени (менее 12 месяцев до включения в исследование)
- Тромбофилический скрининг низкого риска и отрицательный анамнез значительных предшествующих тромботических событий
- Для всех пациентов репродуктивного возраста согласие на использование высокоэффективного и адекватного метода контрацепции на этапе лечения и в течение как минимум 12 месяцев после приема препаратов (включая как женщин детородного возраста, так и мужчин, имеющих партнеров детородного возраста)
- Хорошая приверженность программе переливания крови и хелатирования как косвенное доказательство хорошей приверженности лечению и последующие оценки для текущего исследования
- Наличие адекватного и хорошо задокументированного анамнеза переливания крови (по крайней мере, за предыдущие 6 месяцев) или готовность следовать регулярному режиму переливания крови в соответствии с рекомендациями и предоставить подробную историю переливания крови за 6 месяцев до фазы вмешательства.
Критерий исключения:
- Использование других исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование (в течение 6 недель при использовании препаратов длительного действия)
- Тяжелая, активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция при оценке приемлемости
- Злокачественная неоплазия (за исключением локального рака кожи или цервикальной интраэпителиальной неоплазии) или исключительный семейный анамнез синдромов семейного рака
- Миелодисплазия, цитогенетические изменения, связанные с неоплазией, или другое серьезное гематологическое заболевание, кроме талассемии
- История неконтролируемых судорог
- Другие клинические состояния, признанные несовместимыми с процедурой и/или лечением
- Положительный результат на ВИЧ (серология или РНК), и/или HbsAg, и/или ДНК HBV, и/или РНК HCV (или отрицательный результат на РНК HCV, но при противовирусном лечении) и/или активная инфекция Treponema pallidum или Mycoplasma
- Активное злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в течение 6 месяцев после исследования
- Беременность или лактация
- Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или генная терапия
- Только для педиатрических пациентов: наличие HLA-совместимого донора (родного брата или сестры или подходящего неродственного донора, соответствующего 10/10).
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Взрослые люди
≥18 лет (3 субъекта) ATIMP состоит из фракции, обогащенной аутологичными клетками CD34+, содержащей гемопоэтические стволовые клетки (HSC), трансдуцированные лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим ген бета-глобина, ресуспендированным в среде для их окончательного состава. Показания к дозировке Целевая доза в трансдуцированном продукте составляет 5x10(6) клеток/кг CD34+клеток, с минимальной дозой 2x10(6)/кг и максимальной дозой 20x10(6)/кг, в зависимости от выхода клеток. . Продукт будет вводиться внутрикостно. |
Фракция, обогащенная аутологичными клетками CD34+, содержащая гемопоэтические стволовые клетки (HSC), трансдуцированные лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим человеческий ген бета-глобина, ресуспендированного в среде для их окончательного состава.
Целевая доза в трансдуцированном продукте составляет 5x10^6 клеток/кг CD34+ клеток, с минимальной дозой 2x10^6/кг и максимальной дозой 20x10^6/кг, в зависимости от выхода клеток.
Продукт будет вводиться внутрикостно.
|
|
Экспериментальный: Пожилые дети
8–17 лет (3 субъекта) ATIMP состоит из обогащенной аутологичными клетками CD34+ фракции, содержащей гемопоэтические стволовые клетки (HSC), трансдуцированные лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим ген бета-глобина, ресуспендированным в среде для их окончательного состава. Показания к дозировке Целевая доза в трансдуцированном продукте составляет 5x10(6) клеток/кг CD34+клеток, с минимальной дозой 2x10(6)/кг и максимальной дозой 20x10(6)/кг, в зависимости от выхода клеток. . Продукт будет вводиться внутрикостно. |
Фракция, обогащенная аутологичными клетками CD34+, содержащая гемопоэтические стволовые клетки (HSC), трансдуцированные лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим человеческий ген бета-глобина, ресуспендированного в среде для их окончательного состава.
Целевая доза в трансдуцированном продукте составляет 5x10^6 клеток/кг CD34+ клеток, с минимальной дозой 2x10^6/кг и максимальной дозой 20x10^6/кг, в зависимости от выхода клеток.
Продукт будет вводиться внутрикостно.
|
|
Экспериментальный: Младшие дети
3–7 лет (4 субъекта) ATIMP состоит из обогащенной аутологичными клетками CD34+ фракции, содержащей гемопоэтические стволовые клетки (HSC), трансдуцированные лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим ген бета-глобина, ресуспендированным в среде для их окончательного состава. Показания к дозировке Целевая доза в трансдуцированном продукте составляет 5x10(6) клеток/кг CD34+клеток, с минимальной дозой 2x10(6)/кг и максимальной дозой 20x10(6)/кг, в зависимости от выхода клеток. . Продукт будет вводиться внутрикостно. |
Фракция, обогащенная аутологичными клетками CD34+, содержащая гемопоэтические стволовые клетки (HSC), трансдуцированные лентивирусным вектором GLOBE, кодирующим человеческий ген бета-глобина, ресуспендированного в среде для их окончательного состава.
Целевая доза в трансдуцированном продукте составляет 5x10^6 клеток/кг CD34+ клеток, с минимальной дозой 2x10^6/кг и максимальной дозой 20x10^6/кг, в зависимости от выхода клеток.
Продукт будет вводиться внутрикостно.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: 2 года
|
Количество пациентов, выживших на протяжении всего исследования
|
2 года
|
|
Достижение гематологического приживления
Временное ограничение: в течение суток +60 после генной терапии
|
Гематологическое приживление определяется как количество нейтрофилов > 500/мм3 и тромбоцитов > 20 000/мм3 в 3 последовательных анализах крови в первый день.
|
в течение суток +60 после генной терапии
|
|
Безопасность введения аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных с помощью LV-GLOBE
Временное ограничение: 0-24 месяца после генной терапии
|
|
0-24 месяца после генной терапии
|
|
Краткосрочная безопасность и переносимость различных режимов кондиционирования
Временное ограничение: с -5 дня (первый день лечения) до 100 дня после генной терапии
|
Процент пациентов со следующими клиническими явлениями в период от -5 до +100 дней после инъекции: NCI (классификация критериев общей терминологии Национального института рака) ≥2 и метаболический/лабораторный NCI ≥3.
|
с -5 дня (первый день лечения) до 100 дня после генной терапии
|
|
Общая безопасность и переносимость, измеренные с помощью записи НЯ
Временное ограничение: 0-24 месяца после генной терапии
|
Количество НЯ (нежелательных явлений) и СНЯ (серьезных нежелательных явлений), а также процент субъектов, у которых наблюдались НЯ и СНЯ в течение 24 месяцев после инъекции, будут суммированы по степени тяжести и внутри пораженной системы организма.
|
0-24 месяца после генной терапии
|
|
Поликлональное приживление
Временное ограничение: От 6 месяцев до 2 лет после генной терапии
|
Процент субъектов с поликлональностью гемопоэза будет оцениваться через 6, 12, 18 и 24 месяца после инъекции.
Поликлональность кроветворения будет определяться как > 1000 уникальных сайтов интеграции, извлеченных из клеток периферической крови и/или костного мозга.
|
От 6 месяцев до 2 лет после генной терапии
|
|
Снижение частоты переливаний вплоть до независимости от переливаний
Временное ограничение: от -7 месяцев до генной терапии до 2 лет после генной терапии
|
Переливание будет регистрироваться как мл крови/кг/месяцы.
|
от -7 месяцев до генной терапии до 2 лет после генной терапии
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Независимость от переливания
Временное ограничение: 9 месяцев, 1, 1,5 и 2 года после генной терапии
|
Независимость от трансфузии определяется как ≤ 1 переливание за предшествующие 6 месяцев.
|
9 месяцев, 1, 1,5 и 2 года после генной терапии
|
|
Адекватный уровень гемоглобина
Временное ограничение: 0-24 месяца после генной терапии
|
Уровень гемоглобина будет оцениваться по полному анализу крови у пациентов, достигших независимости от переливаний.
Адекватный гемоглобин определяется как гемоглобин >9 г/дл у взрослых и >10 г/дл у детей.
|
0-24 месяца после генной терапии
|
|
Адекватное приживление генетически скорректированных клеток
Временное ограничение: Через 6, 12 и 24 месяца после генной терапии
|
Приживление будет оцениваться вектор-специфичной количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) на костном мозге.
Адекватное приживление определяется как ≥ 0,15 VCN/геном.
(VCN = номер копии вектора)
|
Через 6, 12 и 24 месяца после генной терапии
|
|
Трансгенная экспрессия
Временное ограничение: Через 6, 12 и 24 месяца после генной терапии
|
Экспрессию трансгена будут оценивать по глобиновым цепям и/или синтезу гемоглобина в образцах периферической крови и/или костного мозга с помощью ВЭЖХ и/или анализа электрофореза.
|
Через 6, 12 и 24 месяца после генной терапии
|
|
Улучшение качества жизни, связанного со здоровьем
Временное ограничение: 12 и 24 месяца
|
Качество жизни, связанное со здоровьем, будет оцениваться с помощью стандартизированных опросников.
|
12 и 24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Учебный стул: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- Учебный стул: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- Учебный стул: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- Директор по исследованиям: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 мая 2015 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 августа 2019 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 августа 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
15 мая 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
20 мая 2015 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
25 мая 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
28 июня 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
26 июня 2019 г.
Последняя проверка
1 июня 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2014-004860-39 (EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .