Génterápia transzfúziófüggő béta-talaszémia esetén (TIGET-BTHAL)
2019. június 26. frissítette: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
A humán béta-globin gént kódoló GLOBE lentivirális vektorral genetikailag módosított autológ hematopoietikus őssejtek biztonságosságát és hatékonyságát értékelő I/II. fázisú vizsgálat transzfúziófüggő béta-talaszémiában szenvedő betegek kezelésére
Ez egy I/II. fázisú vizsgálat, amely a humán béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral genetikailag módosított autológ hematopoietikus őssejtek biztonságosságát és hatékonyságát értékeli transzfúziófüggő béta-thalassemia által érintett betegek kezelésére.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Ismeretlen
Körülmények
Részletes leírás
Mind a felnőttek, mind a gyermekgyógyászati betegeket genetikailag módosított autológ hematopoietikus őssejtekkel kezelik, amelyeket mobilizált perifériás vérből (vagy csontvelőből 8 évnél fiatalabb betegek esetén, ha a mobilizálás nem lehetséges) gyűjtenek, és a humán béta-globint kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukálják. gén.
Ebben a vizsgálatban 10 beteget vonnak be 3 csoportba osztva, életkor és kondicionálási rend szerint:
- 3 felnőtt (≥18 éves) treoszulfánnal és tiotepával kondicionálva
- 3 idős gyermek (8-17 éves) treoszulfánnal és tiotepával kondicionálva
- 4 fiatalabb (3-7 éves) treoszulfánnal és tiotepával kondicionált gyermek Felnőtt betegeknél indul a beiratkozás. A gyermekgyógyászati betegek bevonására akkor kerül sor, ha legalább 2 felnőttnél bizonyított az előzetes biztonságosság és biológiai hatékonyság.
A betegek a béta-globin génmutációtól függetlenül szerepelnek, feltéve, hogy a megfelelő szív-, vese-, máj- és tüdőfunkció bizonyított. A súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegek, valamint az aktív vírusfertőzésben szenvedők nem tartoznak ide. Gyermekgyógyászati betegek csak humán leukocita antigénnel (HLA) azonos testvér vagy megfelelő, 10/10 arányban nem rokon donor hiányában vehetők fel.
A kezelt betegeket 2 évig követik. A 2 éves követés befejezése után a betegeket egy hosszú távú követési vizsgálatba vonják be, és további legalább további 6 évig követik őket.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
10
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milano, Olaszország, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
1 év (Gyermek, Felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Írásbeli beleegyezés
- Transzfúziófüggő béta-thalassemia (bármilyen genotípus). Transzfúziós függőségről akkor beszélünk, ha legalább 2 éven keresztül évente ≥ 8 vérátömlesztést kapunk.
- Karnofsky-index vagy Lansky > 80%
- Életkor ≥ 3 év és < 65 év
Megfelelő szív-, vese-, máj- és tüdőfunkció, amit a következők bizonyítanak:
- A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 45%-nál nagyobb visszhang és normál EKG alapján, vagy szívbetegség szempontjából nem szignifikáns eltérések jelenléte. Súlyos pulmonális hipertónia hiánya
- A tüdő szén-monoxid-diffundációs kapacitása (DLCO) > 50%, a kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) és a kényszerkilégzési vitálkapacitás (FVC) > 60% előre jelzett (ha nem együttműködik: pulzoximetria > 95% szobalevegőben)
- A szérum kreatinin értéke < 1,5 a normál felső határa
- Hiányzó – enyhe-közepes máj vastúlterhelés a T2*MRI-n (kevesebb, mint 12 hónappal a felvétel előtt)
- Hiányzó-enyhe-közepes szív vas-túlterhelés T2*MRI (kevesebb, mint 12 hónappal a felvétel előtt)
- Súlyos májfibrózis vagy cirrhosis hiánya fibroscan vagy májbiopszia alapján (kevesebb mint 12 hónappal a felvétel előtt)
- Alacsony kockázatú thrombophiliás szűrés és negatív korábbi jelentős trombózisos események
- Minden reproduktív korú beteg esetében bele kell egyezni a rendkívül hatékony és megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a kezelési fázis alatt és a gyógyszer alkalmazását követően legalább 12 hónapig (beleértve a fogamzóképes nőket és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfiakat is)
- A transzfúziós és kelátképző program megfelelő betartása, mint közvetett bizonyíték a kezeléshez és a nyomon követési értékelésekhez a jelenlegi vizsgálat során
- Megfelelő és jól dokumentált transzfúziós anamnézis (legalább 6 hónap) vagy az irányelvek szerinti rendszeres transzfúziós séma követése, és a beavatkozási szakaszt megelőző 6 hónap részletes transzfúziós nyilvántartása.
Kizárási kritériumok:
- Más vizsgálati szerek alkalmazása a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 héten belül (hosszan ható szerek alkalmazása esetén 6 héten belül)
- Súlyos, aktív vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés a jogosultság értékelésekor
- Rosszindulatú daganatos megbetegedések (kivéve a helyi bőrrákot vagy a méhnyak intraepiteliális neopláziáját) vagy kivételes családi anamnézisben előforduló családi rákos szindrómák
- myelodysplasia, neoplasiával összefüggő citogenetikai elváltozások vagy egyéb súlyos hematológiai rendellenesség, mint a talaszémia
- Kontrollálatlan rohamok története
- Az eljárással és/vagy kezeléssel nem összeegyeztethetőnek ítélt egyéb klinikai állapotok
- HIV (szerológia vagy RNS), és/vagy HbsAg és/vagy HBV DNS és/vagy HCV RNS (vagy negatív HCV RNS, de vírusellenes kezelés mellett) és/vagy Treponema Pallidum vagy Mycoplasma aktív fertőzés pozitivitása
- Aktív alkohollal vagy szerrel való visszaélés a vizsgálatot követő 6 hónapon belül
- Terhesség vagy szoptatás
- Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy génterápia
- Kizárólag gyermekgyógyászati betegek esetében: HLA-egyezésű donor (testvér vagy megfelelő 10/10 egyező, nem rokon donor) elérhetősége.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Felnőttek
≥18 év (3 alany) Az ATIMP egy autológ CD34+ sejttel dúsított frakcióból áll, amely hematopoietikus őssejteket (HSC) tartalmaz, amelyeket a béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukáltak, újraszuszpendálva a végső tápközegben. Adagolási javallatok A transzdukált termékben a céldózis 5x10(6) sejt/kg CD34+sejt, minimális dózis 2x10(6)/kg, maximum 20x10(6)/kg, a sejthozamtól függően. . A készítményt intraossealisan kell beadni. |
Autológ CD34+ sejttel dúsított frakció, amely a humán béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukált hematopoietikus őssejteket (HSC) tartalmaz, újraszuszpendálva a végső táptalajban.
A transzdukált termékben a céldózis 5x10^6 sejt/kg CD34+ sejt, a minimális dózis 2x10^6/kg, a maximális dózis pedig 20x10^6/kg, a sejthozamtól függően.
A készítményt intraossealisan kell beadni.
|
|
Kísérleti: Idős gyerekek
8-17 év (3 alany) Az ATIMP egy autológ CD34+ sejttel dúsított frakcióból áll, amely hematopoietikus őssejteket (HSC) tartalmaz, amelyeket a béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukáltak, újraszuszpendálva a végső tápközegben. Adagolási javallatok A transzdukált termékben a céldózis 5x10(6) sejt/kg CD34+sejt, minimális dózis 2x10(6)/kg, maximum 20x10(6)/kg, a sejthozamtól függően. . A készítményt intraossealisan kell beadni. |
Autológ CD34+ sejttel dúsított frakció, amely a humán béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukált hematopoietikus őssejteket (HSC) tartalmaz, újraszuszpendálva a végső táptalajban.
A transzdukált termékben a céldózis 5x10^6 sejt/kg CD34+ sejt, a minimális dózis 2x10^6/kg, a maximális dózis pedig 20x10^6/kg, a sejthozamtól függően.
A készítményt intraossealisan kell beadni.
|
|
Kísérleti: Fiatalabb gyerekek
3-7 év (4 alany) Az ATIMP a béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukált hematopoietikus őssejteket (HSC) tartalmazó, autológ CD34+ sejtekkel dúsított frakcióból áll, a végső készítmény közegében újraszuszpendálva. Adagolási javallatok A transzdukált termékben a céldózis 5x10(6) sejt/kg CD34+sejt, minimális dózis 2x10(6)/kg, maximum 20x10(6)/kg, a sejthozamtól függően. . A készítményt intraossealisan kell beadni. |
Autológ CD34+ sejttel dúsított frakció, amely a humán béta-globin gént kódoló GLOBE lentivírus vektorral transzdukált hematopoietikus őssejteket (HSC) tartalmaz, újraszuszpendálva a végső táptalajban.
A transzdukált termékben a céldózis 5x10^6 sejt/kg CD34+ sejt, a minimális dózis 2x10^6/kg, a maximális dózis pedig 20x10^6/kg, a sejthozamtól függően.
A készítményt intraossealisan kell beadni.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Általános túlélés
Időkeret: 2 év
|
Élő betegek száma a vizsgálat során
|
2 év
|
|
Hematológiai beültetés elérése
Időkeret: génterápia után +60 napon belül
|
A hematológiai beültetést úgy definiálják, ha az első napon a neutrofilszám >500/mm3 és a vérlemezkék >20.000/mm3 3 egymást követő vérképen.
|
génterápia után +60 napon belül
|
|
LV-GLOBE-val transzdukált autológ hematopoietikus őssejtek beadásának biztonsága
Időkeret: 0-24 hónappal a génterápia után
|
|
0-24 hónappal a génterápia után
|
|
A különböző kondicionáló sémák rövid távú biztonsága és tolerálhatósága
Időkeret: -5. naptól (a kondicionáló kezelés első napja) a génterápia utáni 100. napig
|
Azon betegek százalékos aránya, akiknél a következő klinikai események következtek be az injekció beadásától számított -5. naptól +100. napig: NCI (National Cancer Institute Common Terminology Criteria besorolás) ≥2 és metabolikus/laboratóriumi NCI ≥3.
|
-5. naptól (a kondicionáló kezelés első napja) a génterápia utáni 100. napig
|
|
Általános biztonság és tolerálhatóság AE rögzítéssel mérve
Időkeret: 0-24 hónappal a génterápia után
|
Az AE-k (mellékhatások) és SAE-k (súlyos nemkívánatos események) számát, valamint az AE-t és SAE-t tapasztaló alanyok százalékos arányát az injekció beadását követő 24 hónapban súlyosság szerint és az érintett testrendszeren belül összegzik.
|
0-24 hónappal a génterápia után
|
|
Poliklonális beültetés
Időkeret: 6 hónaptól 2 évig a génterápia után
|
Az injekció beadásától számított 6, 12, 18 és 24 hónap elteltével a hematopoiesis poliklonitásában szenvedő alanyok százalékos arányát becsülik.
A hematopoiesis poliklonalitását több mint 1000 egyedi integrációs helyként határozzuk meg, amelyek a perifériás vérből és/vagy csontvelősejtekből származnak.
|
6 hónaptól 2 évig a génterápia után
|
|
A transzfúzió gyakoriságának csökkentése a transzfúzió függetlenségéig
Időkeret: a génterápia előtti -7 hónaptól a génterápia utáni 2 évig
|
A transzfúziókat ml vér/kg/hónap értékben rögzítjük
|
a génterápia előtti -7 hónaptól a génterápia utáni 2 évig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Transzfúziós függetlenség
Időkeret: 9 hónappal, 1, 1,5 és 2 évvel a génterápia után
|
A transzfúziós függetlenség meghatározása szerint ≤ 1 transzfúzió az előző 6 hónapban
|
9 hónappal, 1, 1,5 és 2 évvel a génterápia után
|
|
Megfelelő hemoglobin szint
Időkeret: 0-24 hónappal a génterápia után
|
A hemoglobinszintet teljes vérkép alapján fogják értékelni azoknál a betegeknél, akik elérik a transzfúziós függetlenséget.
Megfelelő hemoglobinnak minősül, ha a hemoglobin >9 g/dl felnőtteknél és >10 g/dl gyermekeknél.
|
0-24 hónappal a génterápia után
|
|
A genetikailag korrigált sejtek megfelelő beültetése
Időkeret: 6, 12 és 24 hónappal a génterápia után
|
Az átültetést vektor-specifikus kvantitatív polimeráz láncreakcióval (PCR) a csontvelőn értékeljük.
A megfelelő beültetést ≥ 0,15 VCN/genomként határozzák meg.
(VCN = Vector Copy Number)
|
6, 12 és 24 hónappal a génterápia után
|
|
Transzgén expresszió
Időkeret: 6, 12 és 24 hónappal a génterápia után
|
A transzgén expresszióját globinláncokkal és/vagy hemoglobinszintézissel értékeljük perifériás vér- és/vagy csontvelő-mintákon HPLC-vel és/vagy elektroforézis-analízissel.
|
6, 12 és 24 hónappal a génterápia után
|
|
Az egészséggel összefüggő életminőség javítása
Időkeret: 12 és 24 hónap
|
Az egészséggel összefüggő életminőséget szabványosított kérdőívek segítségével értékelik
|
12 és 24 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Tanulmányi szék: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- Tanulmányi szék: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- Tanulmányi szék: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- Tanulmányi igazgató: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
2015. május 1.
Elsődleges befejezés (Várható)
2019. augusztus 1.
A tanulmány befejezése (Várható)
2019. augusztus 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2015. május 15.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2015. május 20.
Első közzététel (Becslés)
2015. május 25.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2019. június 28.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2019. június 26.
Utolsó ellenőrzés
2019. június 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2014-004860-39 (EudraCT)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .