Genterapi for transfusjonsavhengig beta-thalassemi (TIGET-BTHAL)
26. juni 2019 oppdatert av: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
En fase I/II-studie som evaluerer sikkerhet og effektivitet av autologe hematopoietiske stamceller genetisk modifisert med GLOBE Lentiviral vektorkoding for det humane beta-globin-genet for behandling av pasienter som er berørt av transfusjonsavhengig beta-thalassemi
Dette er en fase I/II-studie som evaluerer sikkerhet og effekt av autologe hematopoietiske stamceller genetisk modifisert med GLOBE lentiviral vektor som koder for det humane beta-globingenet for behandling av pasienter som er rammet av transfusjonsavhengig beta-thalassemi.
Studieoversikt
Status
Ukjent
Forhold
Detaljert beskrivelse
Både voksne og pediatriske pasienter vil bli behandlet med genmodifiserte autologe hematopoietiske stamceller samlet fra mobilisert perifert blod (eller benmarg for pasienter < 8 år i tilfelle mobilisering ikke vil være mulig) og transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for det humane beta-globinet genet.
Denne studien vil inkludere 10 pasienter fordelt i 3 grupper, i henhold til alder og kondisjonsregime:
- 3 voksne (≥18 år) kondisjonert med treosulfan og tiotepa
- 3 eldre barn (8-17 år) kondisjonert med treosulfan og tiotepa
- 4 yngre barn (3-7 år) kondisjonert med treosulfan og thiotepa Registrering vil starte hos voksne pasienter. Pediatriske pasienter vil bli inkludert når bevis på foreløpig sikkerhet og biologisk effekt er vist hos minst 2 voksne.
Pasienter inkluderes uavhengig av beta-globin-genmutasjonen, forutsatt at en tilstrekkelig hjerte-, nyre-, lever- og lungefunksjon er påvist. Pasienter med alvorlig jernoverskudd er ekskludert samt pasienter med aktive virusinfeksjoner. Pediatriske pasienter kan kun registreres i fravær av et humant leukocyttantigen (HLA)-identisk søsken eller en passende 10/10-matchet urelatert donor.
De behandlede pasientene vil bli fulgt i 2 år. Etter fullført 2 års oppfølging, vil pasienter bli registrert i en langtidsoppfølgingsstudie og fulgt opp i minst ytterligere 6 år.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
10
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Milano, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
9 måneder til 60 år (Barn, Voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Skriftlig informert samtykke
- Transfusjonsavhengig beta-thalassemi (en hvilken som helst genotype). Transfusjonsavhengighet er definert som å motta ≥ 8 transfusjoner av blod per år over minimum 2 år.
- Karnofsky Index eller Lansky > 80 %
- Alder ≥ 3 år og < 65 år
Tilstrekkelig hjerte-, nyre-, lever- og lungefunksjoner som dokumentert av:
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 45 % ved ekko og normalt EKG eller tilstedeværelse av abnormiteter som ikke er signifikante for hjertesykdom. Fravær av alvorlig pulmonal hypertensjon
- Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) > 50 % og forsert ekspirasjonsvolum på 1 sek (FEV1) og forsert ekspiratorisk vitalkapasitet (FVC) > 60 % forutsagt (hvis ikke samarbeidende: pulsoksymetri > 95 % i romluft)
- Serumkreatinin < 1,5 øvre normalgrense
- Fraværende-mild-moderat leverjernoverskudd på T2*MRI (mindre enn 12 måneder før påmelding)
- Fraværende-mild-moderat hjertejernoverskudd T2*MRI (mindre enn 12 måneder før påmelding)
- Fravær av alvorlig leverfibrose eller skrumplever ved fibroskanning eller leverbiopsi (mindre enn 12 måneder før påmelding)
- Lavrisiko trombofil screening og negativ historie med betydelige tidligere trombotiske hendelser
- For alle pasienter i fertil alder, avtale om å bruke svært effektiv og adekvat prevensjonsmetode under behandlingsfasen og i minst 12 måneder etter administrering av legemidler (inkludert både kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder)
- God overholdelse av transfusjons- og chelateringsprogrammet som indirekte bevis på god overholdelse av behandling og oppfølgingsevalueringer for nåværende studie
- Tilgjengelighet av en adekvat og godt dokumentert transfusjonshistorie (minst siste 6 måneder) eller tilgjengelighet for å følge et vanlig transfusjonsregime i henhold til retningslinjer og gi en detaljert transfusjonsjournal over de 6 månedene før intervensjonsfasen
Ekskluderingskriterier:
- Bruk av andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før studieregistrering (innen 6 uker hvis bruk av langtidsvirkende midler)
- Alvorlig, aktiv viral, bakteriell eller soppinfeksjon ved kvalifiseringsevaluering
- Ondartet neoplasi (unntatt lokal hudkreft eller cervikal intraepitelial neoplasi) eller eksepsjonell familiehistorie med familiære kreftsyndromer
- Myelodysplasi, cytogenetiske endringer assosiert med neoplasi, eller annen alvorlig hematologisk lidelse enn talassemi
- Historie med ukontrollerte anfall
- Andre kliniske tilstander som ikke er forenlige med prosedyren og/eller behandlingen
- Positivitet for HIV (serologi eller RNA), og/eller HbsAg og/eller HBV DNA og/eller HCV RNA (eller negativ HCV RNA men på antiviral behandling) og/eller Treponema Pallidum eller Mycoplasma aktiv infeksjon
- Aktivt alkohol- eller rusmisbruk innen 6 måneder etter studien
- Graviditet eller amming
- Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller genterapi
- Kun for pediatriske pasienter: tilgjengelighet av en HLA-matchet donor (søsken eller en passende 10/10 matchet urelatert donor).
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Voksne
≥18 år (3 personer) ATIMP består av autolog CD34+ celleanriket fraksjon som inneholder hematopoietiske stamceller (HSC) transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for beta-globingenet resuspendert i deres endelige formuleringsmedium. Doseringsindikasjoner Måldosen i det transduserte produktet er 5x10(6) celler/kg CD34+-celler, med en minimumsdose på 2x10(6)/kg og en maksimal dose på 20x10(6)/kg, avhengig av celleutbyttet. . Produktet vil bli injisert intraossøst. |
Autolog CD34+ celleanriket fraksjon som inneholder hematopoietiske stamceller (HSC) transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for det humane beta-globingenet resuspendert i deres endelige formuleringsmedium.
Måldosen i det transduserte produktet er 5x10^6 celler/kg CD34+-celler, med en minimumsdose på 2 x 10^6/Kg og en maksimal dose på 20 x 10^6/Kg, avhengig av celleutbyttet.
Produktet vil bli injisert intraossøst.
|
|
Eksperimentell: Eldre barn
8-17 år (3 personer) ATIMP består av autolog CD34+ celleanriket fraksjon som inneholder hematopoietiske stamceller (HSC) transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for beta-globingenet resuspendert i deres endelige formuleringsmedium. Doseringsindikasjoner Måldosen i det transduserte produktet er 5x10(6) celler/kg CD34+-celler, med en minimumsdose på 2x10(6)/kg og en maksimal dose på 20x10(6)/kg, avhengig av celleutbyttet. . Produktet vil bli injisert intraossøst. |
Autolog CD34+ celleanriket fraksjon som inneholder hematopoietiske stamceller (HSC) transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for det humane beta-globingenet resuspendert i deres endelige formuleringsmedium.
Måldosen i det transduserte produktet er 5x10^6 celler/kg CD34+-celler, med en minimumsdose på 2 x 10^6/Kg og en maksimal dose på 20 x 10^6/Kg, avhengig av celleutbyttet.
Produktet vil bli injisert intraossøst.
|
|
Eksperimentell: Yngre barn
3-7 år (4 personer) ATIMP består av autolog CD34+ celleanriket fraksjon som inneholder hematopoietiske stamceller (HSC) transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for beta-globingenet resuspendert i deres endelige formuleringsmedium. Doseringsindikasjoner Måldosen i det transduserte produktet er 5x10(6) celler/kg CD34+-celler, med en minimumsdose på 2x10(6)/kg og en maksimal dose på 20x10(6)/kg, avhengig av celleutbyttet. . Produktet vil bli injisert intraossøst. |
Autolog CD34+ celleanriket fraksjon som inneholder hematopoietiske stamceller (HSC) transdusert med GLOBE lentiviral vektor som koder for det humane beta-globingenet resuspendert i deres endelige formuleringsmedium.
Måldosen i det transduserte produktet er 5x10^6 celler/kg CD34+-celler, med en minimumsdose på 2 x 10^6/Kg og en maksimal dose på 20 x 10^6/Kg, avhengig av celleutbyttet.
Produktet vil bli injisert intraossøst.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total overlevelse
Tidsramme: 2 år
|
Antall pasienter i live over hele studien
|
2 år
|
|
Oppnåelse av hematologisk engraftment
Tidsramme: innen dag +60 etter genterapi
|
Hematologisk engraftment er definert som første dag med nøytrofiltall >500/mm3 og blodplater >20 000/mm3 ved 3 påfølgende blodtellinger.
|
innen dag +60 etter genterapi
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med LV-GLOBE
Tidsramme: 0-24 måneder etter genterapi
|
|
0-24 måneder etter genterapi
|
|
Kortsiktig sikkerhet og toleranse for de forskjellige kondisjoneringsregimene
Tidsramme: fra dag -5 (første dag med kondisjonsbehandling) til dag 100 etter genterapi
|
Prosentandelen av pasienter med følgende kliniske hendelser fra dag -5 til +100 dager fra injeksjon: NCI (National Cancer Institute Common Terminology Criteria gradering) ≥2 og metabolsk/laboratorisk NCI ≥3.
|
fra dag -5 (første dag med kondisjonsbehandling) til dag 100 etter genterapi
|
|
Samlet sikkerhet og tolerabilitet målt ved AE-registrering
Tidsramme: 0-24 måneder etter genterapi
|
Antall AE (bivirkninger) og SAE (alvorlige bivirkninger) og prosentandelen av pasienter som opplever AE og SAE i løpet av de 24 månedene etter injeksjon vil bli oppsummert etter alvorlighetsgrad og innenfor det involverte kroppssystemet.
|
0-24 måneder etter genterapi
|
|
Polyklonal engraftment
Tidsramme: Fra 6 måneder til 2 år etter genterapi
|
Prosentandelen av personer med polyklonalitet av hematopoiesis vil bli estimert til 6, 12, 18 og 24 måneder fra injeksjon.
Polyklonalitet av hematopoiesis vil bli definert som > 1000 unike integrasjonssteder hentet fra perifere blod- og/eller benmargsceller.
|
Fra 6 måneder til 2 år etter genterapi
|
|
Reduksjon i transfusjonsfrekvens opp til transfusjonsuavhengighet
Tidsramme: fra -7 måneder før genterapi til 2 år etter genterapi
|
Transfusjoner vil bli registrert som ml blod/kg/måned
|
fra -7 måneder før genterapi til 2 år etter genterapi
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Transfusjonsuavhengighet
Tidsramme: 9 måneder, 1, 1,5 og 2 år etter genterapi
|
Transfusjonsuavhengighet er definert som ≤ 1 transfusjon de siste 6 månedene
|
9 måneder, 1, 1,5 og 2 år etter genterapi
|
|
Tilstrekkelig hemoglobinnivå
Tidsramme: 0-24 måneder etter genterapi
|
Hemoglobinnivået vil bli vurdert ved full blodtelling hos pasienter som oppnår transfusjonsuavhengighet.
Tilstrekkelig hemoglobin er definert som hemoglobin >9 g/dl hos voksne og >10 g/dl hos barn.
|
0-24 måneder etter genterapi
|
|
Tilstrekkelig engraftment av genetisk korrigerte celler
Tidsramme: 6, 12 og 24 måneder etter genterapi
|
Engraftment vil bli vurdert ved vektorspesifikk kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) på benmarg.
Tilstrekkelig engraftment er definert som ≥ 0,15 VCN/genom.
(VCN = Vector Copy Number)
|
6, 12 og 24 måneder etter genterapi
|
|
Transgen uttrykk
Tidsramme: 6, 12 og 24 måneder etter genterapi
|
Transgenekspresjon vil bli evaluert ved globinkjeder og/eller hemoglobinsyntese på perifert blod og/eller benmargprøver ved HPLC og/eller elektroforeseanalyse
|
6, 12 og 24 måneder etter genterapi
|
|
Forbedring av helserelatert livskvalitet
Tidsramme: 12 og 24 måneder
|
Helserelatert livskvalitet vil bli vurdert ved bruk av standardiserte spørreskjemaer
|
12 og 24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Studiestol: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- Studiestol: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- Studiestol: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- Studieleder: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. mai 2015
Primær fullføring (Forventet)
1. august 2019
Studiet fullført (Forventet)
1. august 2019
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
15. mai 2015
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
20. mai 2015
Først lagt ut (Anslag)
25. mai 2015
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
28. juni 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
26. juni 2019
Sist bekreftet
1. juni 2019
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2014-004860-39 (EudraCT)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .