Genová terapie pro transfuzi závislou beta-talasémii (TIGET-BTHAL)
26. června 2019 aktualizováno: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Studie fáze I/II hodnotící bezpečnost a účinnost autologních hematopoetických kmenových buněk geneticky modifikovaných lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím lidský gen beta-globinu pro léčbu pacientů postižených beta-talasémií závislou na transfuzi
Toto je studie fáze I/II hodnotící bezpečnost a účinnost autologních hematopoetických kmenových buněk geneticky modifikovaných lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím lidský gen beta-globinu pro léčbu pacientů postižených beta-talasémií závislou na transfuzi
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Podmínky
Detailní popis
Dospělí i dětští pacienti budou léčeni geneticky modifikovanými autologními hematopoetickými kmenovými buňkami odebranými z mobilizované periferní krve (nebo kostní dřeně u pacientů < 8 let v případě, že mobilizace nebude proveditelná) a transdukovanými lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím lidský beta-globin. gen.
Do této studie bude zařazeno 10 pacientů rozdělených do 3 skupin podle věku a kondičního režimu:
- 3 dospělí (≥18 let) kondicionovaní treosulfanem a thiotepou
- 3 starší děti (8-17 let) kondicionované treosulfanem a thiotepou
- 4 mladší děti (3-7 let) kondicionované treosulfanem a thiotepou Zařazení bude zahájeno u dospělých pacientů. Pediatričtí pacienti budou zařazeni, jakmile bude prokázána předběžná bezpečnost a biologická účinnost u alespoň 2 dospělých.
Pacienti jsou zahrnuti bez ohledu na mutaci genu beta globinu za předpokladu, že je prokázána adekvátní funkce srdce, ledvin, jater a plic. Pacienti s těžkým přetížením železem jsou vyloučeni, stejně jako pacienti s aktivní virovou infekcí. Pediatričtí pacienti mohou být zařazeni pouze v nepřítomnosti sourozence identického s lidským leukocytárním antigenem (HLA) nebo vhodného 10/10 shodného nepříbuzného dárce.
Léčení pacienti budou sledováni po dobu 2 let. Po dokončení 2letého sledování budou pacienti zařazeni do dlouhodobé následné studie a sledováni alespoň dalších dalších 6 let.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
10
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Milano, Itálie, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
5 měsíců až 60 let (Dítě, Dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas
- Beta-talasémie závislá na transfuzi (jakýkoli genotyp). Závislost na transfuzi je definována jako příjem ≥ 8 transfuzí krve ročně po dobu minimálně 2 let.
- Karnofsky Index nebo Lansky > 80 %
- Věk ≥ 3 roky a < 65 let
Přiměřené funkce srdce, ledvin, jater a plic, o čemž svědčí:
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 45 % podle echa a normálního EKG nebo přítomnost abnormalit, které nejsou významné pro srdeční onemocnění. Absence těžké plicní hypertenze
- Předpokládaná difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) > 50 % a objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a vitální kapacita usilovného výdechu (FVC) > 60 % (pokud nespolupracuje: pulzní oxymetrie > 95 % ve vzduchu v místnosti)
- Sérový kreatinin < 1,5 horní hranice normálu
- Absence-mírné-střední přetížení jater železem na T2*MRI (méně než 12 měsíců před zařazením)
- Absence-mírné-střední srdeční přetížení železem T2*MRI (méně než 12 měsíců před zařazením)
- Absence těžké jaterní fibrózy nebo cirhózy na fibroscanu nebo jaterní biopsii (méně než 12 měsíců před zařazením)
- Nízkorizikový trombofilní screening a negativní anamnéza významných předchozích trombotických příhod
- Pro všechny pacienty v reprodukčním věku souhlas s používáním vysoce účinné a adekvátní metody antikoncepce během léčebné fáze a po dobu nejméně 12 měsíců po aplikaci léků (včetně žen ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku)
- Dobrá adherence k transfuznímu a chelačnímu programu jako nepřímý důkaz dobré adherence k léčbě a následná hodnocení pro současnou studii
- Dostupnost adekvátní a dobře zdokumentované transfuzní anamnézy (alespoň předchozích 6 měsíců) nebo možnost dodržovat pravidelný transfuzní režim podle pokynů a poskytnout podrobný transfuzní záznam za 6 měsíců před intervenční fází
Kritéria vyloučení:
- Užívání jiných zkoumaných látek během 4 týdnů před zařazením do studie (do 6 týdnů v případě použití dlouhodobě působících látek)
- Závažná, aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce při hodnocení způsobilosti
- Maligní neoplazie (kromě lokální rakoviny kůže nebo cervikální intraepiteliální neoplazie) nebo výjimečná rodinná anamnéza familiárních rakovinových syndromů
- Myelodysplazie, cytogenetické změny spojené s neoplazií nebo jiná závažná hematologická porucha než talasémie
- Anamnéza nekontrolovaných záchvatů
- Jiné klinické stavy posouzené jako neslučitelné s postupem a/nebo léčbou
- Pozitivita na HIV (sérologické nebo RNA) a/nebo HbsAg a/nebo HBV DNA a/nebo HCV RNA (nebo negativní HCV RNA, ale na antivirové léčbě) a/nebo aktivní infekci Treponema Pallidum nebo Mycoplasma
- Aktivní zneužívání alkoholu nebo návykových látek do 6 měsíců od studie
- Těhotenství nebo kojení
- Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo genová terapie
- Pouze pro pediatrické pacienty: dostupnost dárce shodného s HLA (sourozenec nebo vhodný nepříbuzný dárce s odpovídající 10/10).
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Dospělí
≥18 let (3 subjekty) ATIMP se skládá z autologní frakce obohacené CD34+ buňkami obsahující hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím gen beta-globinu resuspendovaným v jejich konečném formulačním médiu. Indikace dávkování Cílová dávka v transdukovaném produktu je 5x10(6) buněk/kg CD34+ buněk, s minimální dávkou 2x10(6)/kg a maximální dávkou 20x10(6)/kg, v závislosti na výtěžku buněk. . Přípravek bude aplikován intraoseální injekcí. |
Frakce obohacená o autologní CD34+ buňky obsahující hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím lidský gen beta-globinu resuspendované v jejich konečném formulačním médiu.
Cílová dávka v transdukovaném produktu je 5x10^6 buněk/kg CD34+ buněk, s minimální dávkou 2 x 10^6/kg a maximální dávkou 20 x 10^6/kg, v závislosti na výtěžku buněk.
Přípravek bude aplikován intraoseální injekcí.
|
|
Experimentální: Starší děti
8-17 let (3 subjekty) ATIMP se skládá z autologní frakce obohacené CD34+ buňkami obsahující hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím gen beta-globinu resuspendovaným v jejich konečném formulačním médiu. Indikace dávkování Cílová dávka v transdukovaném produktu je 5x10(6) buněk/kg CD34+ buněk, s minimální dávkou 2x10(6)/kg a maximální dávkou 20x10(6)/kg, v závislosti na výtěžku buněk. . Přípravek bude aplikován intraoseální injekcí. |
Frakce obohacená o autologní CD34+ buňky obsahující hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím lidský gen beta-globinu resuspendované v jejich konečném formulačním médiu.
Cílová dávka v transdukovaném produktu je 5x10^6 buněk/kg CD34+ buněk, s minimální dávkou 2 x 10^6/kg a maximální dávkou 20 x 10^6/kg, v závislosti na výtěžku buněk.
Přípravek bude aplikován intraoseální injekcí.
|
|
Experimentální: Mladší děti
3-7 let (4 subjekty) ATIMP sestává z autologní frakce obohacené CD34+ buňkami obsahující hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím gen beta-globinu resuspendovaným v jejich konečném formulačním médiu. Indikace dávkování Cílová dávka v transdukovaném produktu je 5x10(6) buněk/kg CD34+ buněk, s minimální dávkou 2x10(6)/kg a maximální dávkou 20x10(6)/kg, v závislosti na výtěžku buněk. . Přípravek bude aplikován intraoseální injekcí. |
Frakce obohacená o autologní CD34+ buňky obsahující hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované lentivirovým vektorem GLOBE kódujícím lidský gen beta-globinu resuspendované v jejich konečném formulačním médiu.
Cílová dávka v transdukovaném produktu je 5x10^6 buněk/kg CD34+ buněk, s minimální dávkou 2 x 10^6/kg a maximální dávkou 20 x 10^6/kg, v závislosti na výtěžku buněk.
Přípravek bude aplikován intraoseální injekcí.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití
Časové okno: 2 roky
|
Počet pacientů naživu během celé studie
|
2 roky
|
|
Dosažení hematologického přihojení
Časové okno: v den +60 po genové terapii
|
Hematologické přihojení je definováno jako první den počtu neutrofilů > 500/mm3 a krevních destiček > 20 000/mm3 při 3 po sobě jdoucích krevních obrazech.
|
v den +60 po genové terapii
|
|
Bezpečnost podávání autologních hematopoetických kmenových buněk transdukovaných LV-GLOBE
Časové okno: 0-24 měsíců po genové terapii
|
|
0-24 měsíců po genové terapii
|
|
Krátkodobá bezpečnost a snášenlivost různých kondičních režimů
Časové okno: ode dne -5 (první den kondicionační léčby) do dne 100 po genové terapii
|
Procento pacientů s následujícími klinickými příhodami ode dne -5 do +100 dnů od injekce: NCI (grading Common Terminology Criteria National Cancer Institute) ≥2 a metabolické/laboratorní NCI ≥3.
|
ode dne -5 (první den kondicionační léčby) do dne 100 po genové terapii
|
|
Celková bezpečnost a snášenlivost měřená záznamem AE
Časové okno: 0-24 měsíců po genové terapii
|
Počet AE (nežádoucí příhody) a SAE (závažné nepříznivé příhody) a procento subjektů, u kterých se projevily AE a SAE během 24 měsíců po injekci, budou shrnuty podle závažnosti a v rámci příslušného tělesného systému.
|
0-24 měsíců po genové terapii
|
|
Polyklonální štěpení
Časové okno: Od 6 měsíců do 2 let po genové terapii
|
Procento subjektů s polyklonalitou hematopoézy bude odhadnuto na 6, 12, 18 a 24 měsíců po injekci.
Polyklonalita hematopoézy bude definována jako > 1000 unikátních integračních míst získaných z buněk periferní krve a/nebo kostní dřeně.
|
Od 6 měsíců do 2 let po genové terapii
|
|
Snížení frekvence transfuzí až k nezávislosti na transfuzi
Časové okno: od -7 měsíců před genovou terapií do 2 let po genové terapii
|
Transfuze budou zaznamenávány jako ml krve/kg/měsíc
|
od -7 měsíců před genovou terapií do 2 let po genové terapii
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nezávislost na transfuzi
Časové okno: 9 měsíců, 1, 1,5 a 2 roky po genové terapii
|
Transfuzní nezávislost je definována jako ≤ 1 transfuze za předchozích 6 měsíců
|
9 měsíců, 1, 1,5 a 2 roky po genové terapii
|
|
Přiměřená hladina hemoglobinu
Časové okno: 0-24 měsíců po genové terapii
|
Hladina hemoglobinu bude hodnocena úplným krevním obrazem u pacientů, kteří dosáhli nezávislosti na transfuzi.
Adekvátní hemoglobin je definován jako hemoglobin > 9 g/dl u dospělých a > 10 g/dl u dětí.
|
0-24 měsíců po genové terapii
|
|
Adekvátní přihojení geneticky opravených buněk
Časové okno: 6, 12 a 24 měsíců po genové terapii
|
Přihojení štěpu bude hodnoceno vektorově specifickou kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) na kostní dřeni.
Adekvátní přihojení je definováno jako ≥ 0,15 VCN/genom.
(VCN = vektorové číslo kopie)
|
6, 12 a 24 měsíců po genové terapii
|
|
Transgenní exprese
Časové okno: 6, 12 a 24 měsíců po genové terapii
|
Exprese transgenu bude hodnocena pomocí globinových řetězců a/nebo syntézy hemoglobinu na vzorcích periferní krve a/nebo kostní dřeně pomocí HPLC a/nebo elektroforézy
|
6, 12 a 24 měsíců po genové terapii
|
|
Zlepšení kvality života související se zdravím
Časové okno: 12 a 24 měsíců
|
Kvalita života související se zdravím bude hodnocena pomocí standardizovaných dotazníků
|
12 a 24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Studijní židle: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- Studijní židle: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- Studijní židle: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- Ředitel studie: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. května 2015
Primární dokončení (Očekávaný)
1. srpna 2019
Dokončení studie (Očekávaný)
1. srpna 2019
Termíny zápisu do studia
První předloženo
15. května 2015
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
20. května 2015
První zveřejněno (Odhad)
25. května 2015
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
28. června 2019
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
26. června 2019
Naposledy ověřeno
1. června 2019
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2014-004860-39 (EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .