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Thérapie génique pour la bêta-thalassémie dépendante des transfusions (TIGET-BTHAL)

26 juin 2019 mis à jour par: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele

Une étude de phase I/II évaluant l'innocuité et l'efficacité des cellules souches hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine pour le traitement des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions

Il s'agit d'une étude de phase I/II évaluant l'innocuité et l'efficacité des cellules souches hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine pour le traitement des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients adultes et pédiatriques seront traités avec des cellules souches hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées prélevées à partir de sang périphérique mobilisé (ou de moelle osseuse pour les patients < 8 ans au cas où la mobilisation ne serait pas possible) et transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour la bêta-globine humaine gène.

Cette étude recrutera 10 patients répartis en 3 groupes, selon l'âge et le régime de conditionnement :

  1. 3 adultes (≥18 ans) conditionnés avec du tréosulfan et du thiotépa
  2. 3 enfants âgés (8-17 ans) conditionnés au tréosulfan et au thiotépa
  3. 4 enfants plus jeunes (3-7 ans) conditionnés avec du tréosulfan et du thiotépa Le recrutement commencera chez les patients adultes. Les patients pédiatriques seront inclus une fois que des preuves préliminaires d'innocuité et d'efficacité biologique auront été démontrées chez au moins 2 adultes.

Les patients sont inclus quelle que soit la mutation du gène de la bêta-globine, à condition qu'une fonction cardiaque, rénale, hépatique et pulmonaire adéquate soit démontrée. Les patients présentant une surcharge en fer sévère sont exclus ainsi que les patients présentant des infections virales actives. Les patients pédiatriques ne peuvent être inscrits qu'en l'absence d'un frère identique à l'antigène leucocytaire humain (HLA) ou d'un donneur non apparenté compatible 10/10.

Les patients traités seront suivis pendant 2 ans. Après la fin des 2 ans de suivi, les patients seront inscrits dans une étude de suivi à long terme et suivis pendant au moins 6 autres années supplémentaires.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

10

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Milano, Italie, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 62 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé écrit
  • Bêta-thalassémie transfusion-dépendante (tout génotype). La dépendance transfusionnelle est définie comme la réception de ≥ 8 transfusions de sang par an pendant au moins 2 ans.
  • Indice de Karnofsky ou Lansky > 80%
  • Âge ≥ 3 ans et < 65 ans

  • Fonctions cardiaque, rénale, hépatique et pulmonaire adéquates, comme en témoignent :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 45 % par écho et ECG normal ou présence d'anomalies non significatives pour une maladie cardiaque. Absence d'hypertension pulmonaire sévère
    • Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 50 % et volume expiratoire maximal en 1 sec (FEV1) et capacité vitale expiratoire maximale (FVC) > 60 % prédits (si non coopératif : oxymétrie de pouls > 95 % en air ambiant)
    • Créatinine sérique < 1,5 limite supérieure de la normale
    • Absence de surcharge en fer hépatique légère à modérée sur T2*IRM (moins de 12 mois avant l'inscription)
    • Absence de surcharge en fer cardiaque légère à modérée T2*IRM (moins de 12 mois avant l'inscription)
    • Absence de fibrose hépatique sévère ou de cirrhose au fibroscan ou à la biopsie hépatique (moins de 12 mois avant l'inscription)
  • Dépistage thrombophile à faible risque et antécédents négatifs d'événements thrombotiques antérieurs importants
  • Pour tous les patients en âge de procréer, accord pour utiliser une méthode de contraception hautement efficace et adéquate pendant la phase de traitement et pendant au moins 12 mois après l'administration des médicaments (y compris les femmes en âge de procréer et les hommes avec des partenaires en âge de procréer)
  • Bonne observance du programme de transfusion et de chélation comme preuve indirecte d'une bonne observance du traitement et des évaluations de suivi pour l'essai en cours
  • Disponibilité d'un historique de transfusion adéquat et bien documenté (au moins 6 mois précédents) ou disponibilité pour suivre un schéma de transfusion régulier conformément aux directives et fournir un dossier de transfusion détaillé des 6 mois précédant la phase d'intervention

Critère d'exclusion:

  • Utilisation d'autres agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude (dans les 6 semaines si utilisation d'agents à action prolongée)
  • Infection virale, bactérienne ou fongique grave et active lors de l'évaluation de l'admissibilité
  • Néoplasie maligne (sauf cancer cutané local ou néoplasie intraépithéliale cervicale) ou antécédents familiaux exceptionnels de syndromes cancéreux familiaux
  • Myélodysplasie, altérations cytogénétiques associées à une néoplasie ou autre trouble hématologique grave que la thalassémie
  • Antécédents de crises incontrôlées
  • Autres conditions cliniques jugées non compatibles avec la procédure et/ou le traitement
  • Positivité pour le VIH (sérologie ou ARN), et/ou HbsAg et/ou ADN VHB et/ou ARN VHC (ou ARN VHC négatif mais sous traitement antiviral) et/ou infection active à Treponema Pallidum ou Mycoplasma
  • Abus actif d'alcool ou de substances dans les 6 mois suivant l'étude
  • Grossesse ou allaitement
  • Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de thérapie génique
  • Pour les patients pédiatriques uniquement : disponibilité d'un donneur compatible HLA (frère ou sœur ou d'un donneur non apparenté compatible 10/10).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Adultes

≥18 ans (3 sujets) L'ATIMP consiste en une fraction enrichie en cellules CD34+ autologues contenant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine remis en suspension dans leur milieu de formulation final.

Indications posologiques La dose cible dans le produit transduit est de 5x10(6) cellules/Kg CD34+cellules, avec une dose minimale de 2x10(6)/Kg et une dose maximale de 20x10(6)/Kg, selon le rendement en cellules .

Le produit sera injecté par voie intra-osseuse.
Génétique: Cellules souches hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine
Fraction enrichie en cellules CD34+ autologues contenant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine remises en suspension dans leur milieu de formulation final. La dose cible dans le produit transduit est de 5x10^6 cellules/Kg de cellules CD34+, avec une dose minimale de 2 x 10^6/Kg et une dose maximale de 20 x 10^6/Kg, selon le rendement en cellules. Le produit sera injecté par voie intra-osseuse.
Expérimental: Enfants âgés

8-17 ans (3 sujets) L'ATIMP est constitué d'une fraction enrichie en cellules CD34+ autologues contenant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine remis en suspension dans leur milieu de formulation final.

Indications posologiques La dose cible dans le produit transduit est de 5x10(6) cellules/Kg CD34+cellules, avec une dose minimale de 2x10(6)/Kg et une dose maximale de 20x10(6)/Kg, selon le rendement en cellules .

Le produit sera injecté par voie intra-osseuse.
Génétique: Cellules souches hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine
Fraction enrichie en cellules CD34+ autologues contenant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine remises en suspension dans leur milieu de formulation final. La dose cible dans le produit transduit est de 5x10^6 cellules/Kg de cellules CD34+, avec une dose minimale de 2 x 10^6/Kg et une dose maximale de 20 x 10^6/Kg, selon le rendement en cellules. Le produit sera injecté par voie intra-osseuse.
Expérimental: Les enfants plus jeunes

3-7 ans (4 sujets) L'ATIMP est constitué d'une fraction enrichie en cellules CD34+ autologues contenant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine remis en suspension dans leur milieu de formulation final.

Indications posologiques La dose cible dans le produit transduit est de 5x10(6) cellules/Kg CD34+cellules, avec une dose minimale de 2x10(6)/Kg et une dose maximale de 20x10(6)/Kg, selon le rendement en cellules .

Le produit sera injecté par voie intra-osseuse.
Génétique: Cellules souches hématopoïétiques autologues génétiquement modifiées avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine
Fraction enrichie en cellules CD34+ autologues contenant des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le vecteur lentiviral GLOBE codant pour le gène de la bêta-globine humaine remises en suspension dans leur milieu de formulation final. La dose cible dans le produit transduit est de 5x10^6 cellules/Kg de cellules CD34+, avec une dose minimale de 2 x 10^6/Kg et une dose maximale de 20 x 10^6/Kg, selon le rendement en cellules. Le produit sera injecté par voie intra-osseuse.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: 2 années
Nombre de patients vivants tout au long de l'essai
2 années
Réalisation de greffe hématologique
Délai: dans le jour +60 après la thérapie génique
La prise de greffe hématologique est définie comme le premier jour du nombre de neutrophiles > 500/mm3 et de plaquettes > 20 000/mm3 sur 3 numérations globulaires consécutives.
dans le jour +60 après la thérapie génique
Sécurité de l'administration de cellules souches hématopoïétiques autologues transduites avec LV-GLOBE
Délai: 0-24 mois après la thérapie génique
  • tolérance à court terme : le pourcentage de patients ne présentant pas d'événements indésirables à court terme (de 0 à 24 heures après l'injection) (de tout grade) ni de réactions systémiques.
  • absence de Replication Competent Lentivirus (RCL) : le pourcentage de sujets sans RCL dans les 24 mois suivant l'injection.
  • absence de prolifération clonale anormale : pourcentage de sujets sans prolifération clonale anormale dans les 24 mois suivant l'injection.
0-24 mois après la thérapie génique
Innocuité et tolérance à court terme des différents régimes de conditionnement
Délai: du jour -5 (premier jour du traitement de conditionnement) au jour 100 après la thérapie génique
Le pourcentage de patients présentant les événements cliniques suivants du jour -5 au jour +100 à compter de l'injection : NCI (National Cancer Institute Common Terminology Criteria grading) ≥2 et NCI métabolique/de laboratoire ≥3.
du jour -5 (premier jour du traitement de conditionnement) au jour 100 après la thérapie génique
Sécurité et tolérabilité globales mesurées par enregistrement AE
Délai: 0-24 mois après la thérapie génique
Le nombre d'EI (événements indésirables) et d'EIG (événements indésirables graves) et le pourcentage de sujets ayant subi des EI et des EIG dans les 24 mois suivant l'injection seront résumés par gravité et au sein du système corporel concerné.
0-24 mois après la thérapie génique
Greffe polyclonale
Délai: De 6 mois à 2 ans après la thérapie génique
Le pourcentage de sujets présentant une polyclonalité de l'hématopoïèse sera estimé à 6, 12, 18 et 24 mois après l'injection. La polyclonalité de l'hématopoïèse sera définie comme > 1000 sites d'intégration uniques extraits des cellules du sang périphérique et/ou de la moelle osseuse.
De 6 mois à 2 ans après la thérapie génique
Réduction de la fréquence transfusionnelle jusqu'à l'indépendance transfusionnelle
Délai: de -7 mois avant la thérapie génique à 2 ans après la thérapie génique
Les transfusions seront enregistrées en millilitres de sang/kg/mois
de -7 mois avant la thérapie génique à 2 ans après la thérapie génique

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Indépendance transfusionnelle
Délai: 9 mois, 1, 1,5 et 2 ans après la thérapie génique
L'indépendance transfusionnelle est définie comme ≤ 1 transfusion au cours des 6 derniers mois
9 mois, 1, 1,5 et 2 ans après la thérapie génique
Niveau d'hémoglobine adéquat
Délai: 0-24 mois après la thérapie génique
Le taux d'hémoglobine sera évalué par numération globulaire complète chez les patients atteignant l'indépendance transfusionnelle. Une hémoglobine adéquate est définie comme une hémoglobine > 9 g/dl chez les adultes et > 10 g/dl chez les enfants.
0-24 mois après la thérapie génique
Greffe adéquate de cellules génétiquement corrigées
Délai: 6, 12 et 24 mois après la thérapie génique
La prise de greffe sera évaluée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative spécifique au vecteur sur la moelle osseuse. Une prise de greffe adéquate est définie comme ≥ 0,15 VCN/génome. (VCN = numéro de copie de vecteur)
6, 12 et 24 mois après la thérapie génique
Expression transgénique
Délai: 6, 12 et 24 mois après la thérapie génique
L'expression du transgène sera évaluée par synthèse de chaînes de globine et/ou d'hémoglobine sur des échantillons de sang périphérique et/ou de moelle osseuse par HPLC et/ou analyse par électrophorèse
6, 12 et 24 mois après la thérapie génique
Amélioration de la qualité de vie liée à la santé
Délai: 12 et 24 mois
La qualité de vie liée à la santé sera évaluée à l'aide de questionnaires standardisés
12 et 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

IRCCS San Raffaele

Collaborateurs

Orchard Therapeutics
Fondazione Telethon

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
  • Chaise d'étude: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
  • Chaise d'étude: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
  • Chaise d'étude: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
  • Directeur d'études: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2015

Achèvement primaire (Anticipé)

1 août 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 août 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 mai 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 mai 2015

Première publication (Estimation)

25 mai 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

28 juin 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 juin 2019

Dernière vérification

1 juin 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2014-004860-39 (EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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