Terapia génica para la beta-talasemia dependiente de transfusiones (TIGET-BTHAL)
26 de junio de 2019 actualizado por: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Un estudio de fase I/II que evalúa la seguridad y la eficacia de células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente con la codificación del vector lentiviral GLOBE para el gen de la betaglobina humana para el tratamiento de pacientes afectados por beta-talasemia dependiente de transfusiones
Este es un estudio de fase I/II que evalúa la seguridad y eficacia de células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la betaglobina humana para el tratamiento de pacientes afectados por beta-talasemia dependiente de transfusiones.
Descripción general del estudio
Estado
Desconocido
Condiciones
Descripción detallada
Tanto los pacientes adultos como los pediátricos serán tratados con células madre hematopoyéticas autólogas genéticamente modificadas recolectadas de sangre periférica movilizada (o médula ósea para pacientes < 8 años en caso de que la movilización no sea factible) y transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica la beta-globina humana. gene.
Este estudio inscribirá a 10 pacientes asignados en 3 grupos, según la edad y el régimen de acondicionamiento:
- 3 adultos (≥18 años) acondicionados con treosulfán y tiotepa
- 3 niños mayores (8-17 años) acondicionados con treosulfán y tiotepa
- 4 niños más pequeños (3-7 años) acondicionados con treosulfán y tiotepa La inscripción comenzará en pacientes adultos. Se incluirán pacientes pediátricos una vez que se demuestre evidencia preliminar de seguridad y eficacia biológica en al menos 2 adultos.
Se incluyen pacientes independientemente de la mutación del gen de la globina beta, siempre que se demuestre una función cardíaca, renal, hepática y pulmonar adecuada. Se excluyen los pacientes con sobrecarga severa de hierro, así como los pacientes con infecciones virales activas. Los pacientes pediátricos pueden inscribirse solo en ausencia de un hermano idéntico al antígeno leucocitario humano (HLA) o un donante no emparentado compatible 10/10 adecuado.
Los pacientes tratados serán seguidos durante 2 años. Después de completar los 2 años de seguimiento, los pacientes se inscribirán en un estudio de seguimiento a largo plazo y se les realizará un seguimiento durante al menos otros 6 años adicionales.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
10
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Milano, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
1 año a 62 años (Niño, Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito
- Beta-talasemia dependiente de transfusiones (cualquier genotipo). La dependencia transfusional se define como recibir ≥ 8 transfusiones de sangre por año durante un mínimo de 2 años.
- Índice de Karnofsky o Lansky > 80%
- Edad ≥ 3 años y < 65 años
Funciones cardíacas, renales, hepáticas y pulmonares adecuadas, como lo demuestran:
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 45% por eco y ECG normal o presencia de anomalías no significativas para cardiopatía. Ausencia de hipertensión pulmonar severa
- Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) > 50 % y volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital espiratoria forzada (FVC) > 60 % prevista (si no coopera: oximetría de pulso > 95 % en aire ambiente)
- Creatinina sérica < 1,5 límite superior de lo normal
- Sobrecarga hepática de hierro ausente-leve-moderada en T2*MRI (menos de 12 meses antes de la inscripción)
- Sobrecarga cardíaca de hierro ausente-leve-moderada T2*MRI (menos de 12 meses antes de la inscripción)
- Ausencia de fibrosis hepática grave o cirrosis en fibroscan o biopsia hepática (menos de 12 meses antes de la inscripción)
- Screening trombofílico de bajo riesgo y antecedentes negativos de eventos trombóticos previos significativos
- Para todos los pacientes en edad reproductiva, acuerdo para usar un método anticonceptivo altamente eficaz y adecuado durante la fase de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la administración de medicamentos (incluidas las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil)
- Buena adherencia al programa de transfusión y quelación como evidencia indirecta de buena adherencia al tratamiento y evaluaciones de seguimiento para el ensayo actual
- Disponibilidad de un historial de transfusiones adecuado y bien documentado (al menos los 6 meses anteriores) o disponibilidad para seguir un régimen de transfusiones regular de acuerdo con las pautas y proporcionar un registro detallado de transfusiones de los 6 meses anteriores a la fase de intervención
Criterio de exclusión:
- Uso de otros agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio (dentro de las 6 semanas si se usan agentes de acción prolongada)
- Infección viral, bacteriana o fúngica grave y activa en la evaluación de elegibilidad
- Neoplasia maligna (excepto cáncer de piel local o neoplasia intraepitelial cervical) o antecedentes familiares excepcionales de síndromes de cáncer familiar
- Mielodisplasia, alteraciones citogenéticas asociadas a neoplasia u otro trastorno hematológico grave distinto de la talasemia
- Antecedentes de convulsiones no controladas.
- Otras condiciones clínicas consideradas no compatibles con el procedimiento y/o el tratamiento
- Positividad para VIH (serología o ARN), y/o HbsAg y/o ADN VHB y/o ARN VHC (o ARN VHC negativo pero en tratamiento antiviral) y/o infección activa por Treponema Pallidum o Mycoplasma
- Abuso activo de alcohol o sustancias dentro de los 6 meses del estudio
- Embarazo o lactancia
- Trasplante alogénico previo de médula ósea o terapia génica
- Solo para pacientes pediátricos: disponibilidad de un donante compatible con HLA (hermano o de un donante no emparentado compatible 10/10 adecuado).
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Adultos
≥18 años (3 sujetos) El ATIMP consiste en una fracción enriquecida de células CD34+ autólogas que contiene células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la beta-globina resuspendido en su medio de formulación final. Indicaciones posológicas La dosis diana en el producto transducido es de 5x10(6) células/Kg de células CD34+, con una dosis mínima de 2x10(6)/Kg y máxima de 20x10(6)/Kg, en función del rendimiento de células . El producto se inyectará por vía intraósea. |
Fracción enriquecida con células CD34+ autólogas que contiene células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la beta-globina humana resuspendido en su medio de formulación final.
La dosis objetivo en el producto transducido es de 5x10^6 células/Kg de células CD34+, con una dosis mínima de 2 x 10^6/Kg y una dosis máxima de 20 x 10^6/Kg, dependiendo del rendimiento de células.
El producto se inyectará por vía intraósea.
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Experimental: Niños mayores
8-17 años (3 sujetos) El ATIMP consiste en una fracción enriquecida de células CD34+ autólogas que contiene células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la beta-globina resuspendido en su medio de formulación final. Indicaciones posológicas La dosis diana en el producto transducido es de 5x10(6) células/Kg de células CD34+, con una dosis mínima de 2x10(6)/Kg y máxima de 20x10(6)/Kg, en función del rendimiento de células . El producto se inyectará por vía intraósea. |
Fracción enriquecida con células CD34+ autólogas que contiene células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la beta-globina humana resuspendido en su medio de formulación final.
La dosis objetivo en el producto transducido es de 5x10^6 células/Kg de células CD34+, con una dosis mínima de 2 x 10^6/Kg y una dosis máxima de 20 x 10^6/Kg, dependiendo del rendimiento de células.
El producto se inyectará por vía intraósea.
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Experimental: Niños más jóvenes
3-7 años (4 sujetos) El ATIMP consiste en una fracción enriquecida de células CD34+ autólogas que contiene células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la beta-globina resuspendido en su medio de formulación final. Indicaciones posológicas La dosis diana en el producto transducido es de 5x10(6) células/Kg de células CD34+, con una dosis mínima de 2x10(6)/Kg y máxima de 20x10(6)/Kg, en función del rendimiento de células . El producto se inyectará por vía intraósea. |
Fracción enriquecida con células CD34+ autólogas que contiene células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con el vector lentiviral GLOBE que codifica el gen de la beta-globina humana resuspendido en su medio de formulación final.
La dosis objetivo en el producto transducido es de 5x10^6 células/Kg de células CD34+, con una dosis mínima de 2 x 10^6/Kg y una dosis máxima de 20 x 10^6/Kg, dependiendo del rendimiento de células.
El producto se inyectará por vía intraósea.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 2 años
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Número de pacientes vivos durante todo el ensayo
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2 años
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Realización del injerto hematológico
Periodo de tiempo: dentro del día +60 después de la terapia génica
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El injerto hematológico se define como el primer día de recuento de neutrófilos >500/mm3 y plaquetas >20.000/mm3 en 3 hemogramas consecutivos.
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dentro del día +60 después de la terapia génica
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Seguridad de la administración de células madre hematopoyéticas autólogas transducidas con LV-GLOBE
Periodo de tiempo: 0-24 meses después de la terapia génica
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0-24 meses después de la terapia génica
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Seguridad y tolerabilidad a corto plazo de los diferentes regímenes de acondicionamiento
Periodo de tiempo: desde el día -5 (primer día del tratamiento de acondicionamiento) hasta el día 100 después de la terapia génica
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El porcentaje de pacientes con los siguientes eventos clínicos desde el día -5 hasta +100 días desde la inyección: NCI (clasificación de criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer) ≥2 y NCI metabólico/laboratorio ≥3.
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desde el día -5 (primer día del tratamiento de acondicionamiento) hasta el día 100 después de la terapia génica
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Seguridad y tolerabilidad general medidas por registro de AE
Periodo de tiempo: 0-24 meses después de la terapia génica
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La cantidad de EA (eventos adversos) y SAE (eventos adversos graves) y el porcentaje de sujetos que experimentaron EA y SAE en los 24 meses posteriores a la inyección se resumirán por gravedad y dentro del sistema corporal involucrado.
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0-24 meses después de la terapia génica
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Injerto policlonal
Periodo de tiempo: De 6 meses a 2 años después de la terapia génica
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El porcentaje de sujetos con policlonalidad de la hematopoyesis se estimará a los 6, 12, 18 y 24 meses desde la inyección.
La policlonalidad de la hematopoyesis se definirá como > 1000 sitios de integración únicos recuperados de células de sangre periférica y/o médula ósea.
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De 6 meses a 2 años después de la terapia génica
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Reducción de la frecuencia transfusional hasta independencia transfusional
Periodo de tiempo: de -7 meses antes de la terapia génica a 2 años después de la terapia génica
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Las transfusiones se registrarán como ml de sangre/kg/mes
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de -7 meses antes de la terapia génica a 2 años después de la terapia génica
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Independencia transfusional
Periodo de tiempo: 9 meses, 1, 1,5 y 2 años después de la terapia génica
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La independencia transfusional se define como ≤ 1 transfusión en los 6 meses anteriores
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9 meses, 1, 1,5 y 2 años después de la terapia génica
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Nivel adecuado de hemoglobina
Periodo de tiempo: 0-24 meses después de la terapia génica
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El nivel de hemoglobina se evaluará mediante recuentos sanguíneos completos en pacientes que logran la independencia de la transfusión.
La hemoglobina adecuada se define como hemoglobina >9 g/dl en adultos y >10 g/dl en niños.
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0-24 meses después de la terapia génica
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Injerto adecuado de células genéticamente corregidas
Periodo de tiempo: 6, 12 y 24 meses después de la terapia génica
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El injerto se evaluará mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa específica del vector en la médula ósea.
El injerto adecuado se define como ≥ 0,15 VCN/genoma.
(VCN = Número de copia del vector)
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6, 12 y 24 meses después de la terapia génica
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Expresión transgénica
Periodo de tiempo: 6, 12 y 24 meses después de la terapia génica
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La expresión transgénica se evaluará mediante cadenas de globina y/o síntesis de hemoglobina en muestras de sangre periférica y/o médula ósea mediante HPLC y/o análisis de electroforesis.
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6, 12 y 24 meses después de la terapia génica
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Mejora de la calidad de vida relacionada con la salud
Periodo de tiempo: 12 y 24 meses
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La calidad de vida relacionada con la salud se evaluará mediante el uso de cuestionarios estandarizados
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12 y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Silla de estudio: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- Silla de estudio: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- Silla de estudio: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- Director de estudio: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de mayo de 2015
Finalización primaria (Anticipado)
1 de agosto de 2019
Finalización del estudio (Anticipado)
1 de agosto de 2019
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
15 de mayo de 2015
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
20 de mayo de 2015
Publicado por primera vez (Estimar)
25 de mayo de 2015
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
28 de junio de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
26 de junio de 2019
Última verificación
1 de junio de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2014-004860-39 (EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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