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Gentherapie für transfusionsabhängige Beta-Thalassämie (TIGET-BTHAL)

26. Juni 2019 aktualisiert von: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele

Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von autologen hämatopoetischen Stammzellen, die genetisch mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor modifiziert wurden, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert, zur Behandlung von Patienten, die von transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie betroffen sind

Dies ist eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von autologen hämatopoetischen Stammzellen, die genetisch mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor modifiziert wurden, der für das menschliche Beta-Globin-Gen kodiert, zur Behandlung von Patienten, die an transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie leiden

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Sowohl Erwachsene als auch pädiatrische Patienten werden mit genetisch veränderten autologen hämatopoetischen Stammzellen behandelt, die aus mobilisiertem peripherem Blut (oder Knochenmark für Patienten < 8 Jahre, falls eine Mobilisierung nicht möglich ist) entnommen und mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor transduziert werden, der für das menschliche Beta-Globin kodiert Gen.

In diese Studie werden 10 Patienten aufgenommen, die je nach Alter und Konditionierungsschema in 3 Gruppen eingeteilt werden:

  1. 3 Erwachsene (≥ 18 Jahre), die mit Treosulfan und Thiotepa behandelt wurden
  2. 3 ältere Kinder (8-17 Jahre) mit Treosulfan und Thiotepa konditioniert
  3. 4 jüngere Kinder (3-7 Jahre), die mit Treosulfan und Thiotepa konditioniert sind. Die Registrierung beginnt mit erwachsenen Patienten. Pädiatrische Patienten werden aufgenommen, sobald bei mindestens 2 Erwachsenen Beweise für vorläufige Sicherheit und biologische Wirksamkeit vorliegen.

Patienten werden unabhängig von der Mutation des Beta-Globin-Gens eingeschlossen, vorausgesetzt, dass eine ausreichende Herz-, Nieren-, Leber- und Lungenfunktion nachgewiesen wird. Patienten mit schwerer Eisenüberladung sind ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit aktiven Virusinfektionen. Pädiatrische Patienten können nur aufgenommen werden, wenn kein mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) identisches Geschwisterkind oder ein geeigneter, zu 10/10 passender, nicht verwandter Spender vorhanden ist.

Die behandelten Patienten werden 2 Jahre lang beobachtet. Nach Abschluss der 2-jährigen Nachbeobachtung werden die Patienten in eine Langzeit-Follow-up-Studie aufgenommen und für mindestens weitere 6 Jahre nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

10

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Milano, Italien, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

9 Monate bis 60 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie (beliebiger Genotyp). Transfusionsabhängigkeit ist definiert als Erhalt von ≥ 8 Bluttransfusionen pro Jahr über mindestens 2 Jahre.
  • Karnofsky-Index oder Lansky > 80 %
  • Alter ≥ 3 Jahre und < 65 Jahre

  • Angemessene Herz-, Nieren-, Leber- und Lungenfunktion, nachgewiesen durch:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer als 45 % durch Echo und normales EKG oder Vorhandensein von Anomalien, die für eine Herzerkrankung nicht signifikant sind. Fehlen einer schweren pulmonalen Hypertonie
    • Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) > 50 % und forciertes exspiratorisches Volumen in 1 s (FEV1) und forcierte exspiratorische Vitalkapazität (FVC) > 60 % vorhergesagt (falls nicht kooperativ: Pulsoximetrie > 95 % in Raumluft)
    • Serumkreatinin < 1,5 Obergrenze des Normalwerts
    • Fehlende – leichte – mittelschwere Eisenüberladung der Leber im T2*MRT (weniger als 12 Monate vor Aufnahme)
    • Fehlende – leichte – mäßige kardiale Eisenüberladung T2*MRT (weniger als 12 Monate vor Einschreibung)
    • Fehlen einer schweren Leberfibrose oder -zirrhose bei Fibroscan oder Leberbiopsie (weniger als 12 Monate vor der Einschreibung)
  • Thrombophilie-Screening mit geringem Risiko und negative Vorgeschichte signifikanter thrombotischer Ereignisse
  • Für alle Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen und angemessenen Verhütungsmethode während der Behandlungsphase und für mindestens 12 Monate nach der Arzneimittelverabreichung (einschließlich Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partner im gebärfähigen Alter)
  • Gute Einhaltung des Transfusions- und Chelatisierungsprogramms als indirekter Beweis für eine gute Einhaltung der Behandlung und Nachuntersuchungen für die aktuelle Studie
  • Verfügbarkeit einer angemessenen und gut dokumentierten Transfusionsanamnese (mindestens die letzten 6 Monate) oder Verfügbarkeit zur Einhaltung eines regelmäßigen Transfusionsschemas gemäß den Richtlinien und Bereitstellung einer detaillierten Transfusionsaufzeichnung der 6 Monate vor der Interventionsphase

Ausschlusskriterien:

  • Verwendung anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss (innerhalb von 6 Wochen bei Verwendung von langwirksamen Substanzen)
  • Schwere, aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion bei der Eignungsbewertung
  • Bösartige Neoplasie (außer lokaler Hautkrebs oder zervikale intraepitheliale Neoplasie) oder außergewöhnliche familiäre Krebssyndrome in der Familienanamnese
  • Myelodysplasie, zytogenetische Veränderungen im Zusammenhang mit Neoplasien oder anderen schwerwiegenden hämatologischen Erkrankungen als Thalassämie
  • Geschichte von unkontrollierten Anfällen
  • Andere klinische Zustände, die als mit dem Verfahren und/oder der Behandlung nicht vereinbar beurteilt werden
  • Positivität für HIV (Serologie oder RNA) und/oder HbsAg und/oder HBV-DNA und/oder HCV-RNA (oder negative HCV-RNA, aber unter antiviraler Behandlung) und/oder Treponema pallidum- oder Mycoplasma-aktive Infektion
  • Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten nach der Studie
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Gentherapie
  • Nur für pädiatrische Patienten: Verfügbarkeit eines HLA-passenden Spenders (Geschwister oder eines geeigneten 10/10 passenden, nicht verwandten Spenders).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Erwachsene

≥18 Jahre (3 Probanden) Der ATIMP besteht aus einer mit autologen CD34+-Zellen angereicherten Fraktion, die hämatopoetische Stammzellen (HSC) enthält, die mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor transduziert wurden, der für das Beta-Globin-Gen kodiert, resuspendiert in ihrem endgültigen Formulierungsmedium.

Dosierungshinweise Die Zieldosis im transduzierten Produkt beträgt 5 x 10(6) Zellen/kg CD34+-Zellen, mit einer Mindestdosis von 2 x 10(6)/kg und einer Höchstdosis von 20 x 10(6)/kg, abhängig von der Zellausbeute .

Das Produkt wird intraossär injiziert.
Genetisch: Autologe hämatopoetische Stammzellen, genetisch modifiziert mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert
Autologe, mit CD34+-Zellen angereicherte Fraktion, die hämatopoetische Stammzellen (HSC) enthält, die mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor transduziert wurden, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert, resuspendiert in ihrem endgültigen Formulierungsmedium. Die Zieldosis im transduzierten Produkt beträgt 5 x 10^6 Zellen/kg CD34+-Zellen, mit einer Mindestdosis von 2 x 10^6/kg und einer Höchstdosis von 20 x 10^6/kg, abhängig von der Zellausbeute. Das Produkt wird intraossär injiziert.
Experimental: Ältere Kinder

8-17 Jahre (3 Probanden) Der ATIMP besteht aus einer mit autologen CD34+-Zellen angereicherten Fraktion, die hämatopoetische Stammzellen (HSC) enthält, die mit dem GLOBE lentiviralen Vektor transduziert wurden, der für das Beta-Globin-Gen kodiert, resuspendiert in ihrem endgültigen Formulierungsmedium.

Dosierungshinweise Die Zieldosis im transduzierten Produkt beträgt 5 x 10(6) Zellen/kg CD34+-Zellen, mit einer Mindestdosis von 2 x 10(6)/kg und einer Höchstdosis von 20 x 10(6)/kg, abhängig von der Zellausbeute .

Das Produkt wird intraossär injiziert.
Genetisch: Autologe hämatopoetische Stammzellen, genetisch modifiziert mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert
Autologe, mit CD34+-Zellen angereicherte Fraktion, die hämatopoetische Stammzellen (HSC) enthält, die mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor transduziert wurden, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert, resuspendiert in ihrem endgültigen Formulierungsmedium. Die Zieldosis im transduzierten Produkt beträgt 5 x 10^6 Zellen/kg CD34+-Zellen, mit einer Mindestdosis von 2 x 10^6/kg und einer Höchstdosis von 20 x 10^6/kg, abhängig von der Zellausbeute. Das Produkt wird intraossär injiziert.
Experimental: Jüngere Kinder

3-7 Jahre (4 Probanden) Der ATIMP besteht aus einer mit autologen CD34+-Zellen angereicherten Fraktion, die hämatopoetische Stammzellen (HSC) enthält, die mit dem GLOBE lentiviralen Vektor transduziert wurden, der für das Beta-Globin-Gen kodiert, resuspendiert in ihrem endgültigen Formulierungsmedium.

Dosierungshinweise Die Zieldosis im transduzierten Produkt beträgt 5 x 10(6) Zellen/kg CD34+-Zellen, mit einer Mindestdosis von 2 x 10(6)/kg und einer Höchstdosis von 20 x 10(6)/kg, abhängig von der Zellausbeute .

Das Produkt wird intraossär injiziert.
Genetisch: Autologe hämatopoetische Stammzellen, genetisch modifiziert mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert
Autologe, mit CD34+-Zellen angereicherte Fraktion, die hämatopoetische Stammzellen (HSC) enthält, die mit dem lentiviralen GLOBE-Vektor transduziert wurden, der für das humane Beta-Globin-Gen kodiert, resuspendiert in ihrem endgültigen Formulierungsmedium. Die Zieldosis im transduzierten Produkt beträgt 5 x 10^6 Zellen/kg CD34+-Zellen, mit einer Mindestdosis von 2 x 10^6/kg und einer Höchstdosis von 20 x 10^6/kg, abhängig von der Zellausbeute. Das Produkt wird intraossär injiziert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 2 Jahre
Anzahl der Patienten, die während der gesamten Studie am Leben waren
2 Jahre
Erreichen der hämatologischen Transplantation
Zeitfenster: innerhalb von Tag +60 nach der Gentherapie
Hämatologische Transplantation ist definiert als der erste Tag einer Neutrophilenzahl >500/mm3 und Blutplättchen >20.000/mm3 bei 3 aufeinanderfolgenden Blutbildern.
innerhalb von Tag +60 nach der Gentherapie
Sicherheit der Verabreichung von mit LV-GLOBE transduzierten autologen hämatopoetischen Stammzellen
Zeitfenster: 0–24 Monate nach der Gentherapie
  • Kurzfristige Verträglichkeit: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen keine kurzfristigen (0-24 Stunden nach der Injektion) unerwünschten Ereignisse (jeglicher Schwere) und systemische Reaktionen auftraten.
  • Abwesenheit von replikationskompetentem Lentivirus (RCL): der Prozentsatz der Patienten ohne RCL in den 24 Monaten nach der Injektion.
  • Fehlen einer anormalen klonalen Proliferation: der Prozentsatz der Probanden ohne anormale klonale Proliferation in den 24 Monaten nach der Injektion.
0–24 Monate nach der Gentherapie
Kurzfristige Sicherheit und Verträglichkeit der verschiedenen Konditionierungsschemata
Zeitfenster: von Tag -5 (erster Tag der Konditionierungsbehandlung) bis Tag 100 nach der Gentherapie
Der Prozentsatz der Patienten mit den folgenden klinischen Ereignissen von Tag -5 bis +100 Tage nach der Injektion: NCI (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Grading) ≥2 und metabolischer/Labor-NCI ≥3.
von Tag -5 (erster Tag der Konditionierungsbehandlung) bis Tag 100 nach der Gentherapie
Gesamtsicherheit und Verträglichkeit gemessen durch AE-Aufzeichnung
Zeitfenster: 0–24 Monate nach der Gentherapie
Die Anzahl der UE (unerwünschte Ereignisse) und SUE (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) und der Prozentsatz der Probanden, bei denen UE und SUE in den 24 Monaten nach der Injektion auftraten, werden nach Schweregrad und innerhalb des betroffenen Körpersystems zusammengefasst.
0–24 Monate nach der Gentherapie
Polyklonale Transplantation
Zeitfenster: 6 Monate bis 2 Jahre nach der Gentherapie
Der Prozentsatz der Probanden mit polyklonaler Hämatopoese wird auf 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Injektion geschätzt. Polyklonalität der Hämatopoese wird definiert als > 1000 einzigartige Integrationsstellen, die aus peripheren Blut- und/oder Knochenmarkszellen gewonnen werden.
6 Monate bis 2 Jahre nach der Gentherapie
Reduktion der Transfusionshäufigkeit bis hin zur Transfusionsunabhängigkeit
Zeitfenster: von -7 Monaten vor der Gentherapie bis 2 Jahre nach der Gentherapie
Transfusionen werden als ml Blut/kg/Monat aufgezeichnet
von -7 Monaten vor der Gentherapie bis 2 Jahre nach der Gentherapie

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Transfusionsunabhängigkeit
Zeitfenster: 9 Monate, 1, 1,5 und 2 Jahre nach Gentherapie
Transfusionsunabhängigkeit ist definiert als ≤ 1 Transfusion in den letzten 6 Monaten
9 Monate, 1, 1,5 und 2 Jahre nach Gentherapie
Angemessener Hämoglobinspiegel
Zeitfenster: 0–24 Monate nach der Gentherapie
Der Hämoglobinspiegel wird bei Patienten, die eine Transfusionsunabhängigkeit erreichen, durch ein vollständiges Blutbild bestimmt. Ausreichendes Hämoglobin ist definiert als Hämoglobin > 9 g/dl bei Erwachsenen und > 10 g/dl bei Kindern.
0–24 Monate nach der Gentherapie
Angemessene Transplantation von genetisch korrigierten Zellen
Zeitfenster: 6, 12 und 24 Monate nach der Gentherapie
Die Transplantation wird durch vektorspezifische quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) am Knochenmark bewertet. Angemessenes Anwachsen ist definiert als ≥ 0,15 VCN/Genom. (VCN = Vektorkopiennummer)
6, 12 und 24 Monate nach der Gentherapie
Transgene Expression
Zeitfenster: 6, 12 und 24 Monate nach der Gentherapie
Die Transgenexpression wird durch Globinketten und/oder Hämoglobinsynthese an peripherem Blut und/oder Knochenmarksproben durch HPLC- und/oder Elektrophoreseanalyse bewertet
6, 12 und 24 Monate nach der Gentherapie
Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird anhand standardisierter Fragebögen erhoben
12 und 24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

IRCCS San Raffaele

Mitarbeiter

Orchard Therapeutics
Fondazione Telethon

Ermittler

  • Hauptermittler: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
  • Studienstuhl: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
  • Studienstuhl: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
  • Studienstuhl: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
  • Studienleiter: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2015

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. August 2019

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. August 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Mai 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Mai 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

25. Mai 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

28. Juni 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Juni 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2014-004860-39 (EudraCT)

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