Terapia gênica para beta-talassemia dependente de transfusão (TIGET-BTHAL)
26 de junho de 2019 atualizado por: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Um estudo de fase I/II avaliando a segurança e a eficácia de células-tronco hematopoiéticas autólogas geneticamente modificadas com a codificação do vetor lentiviral GLOBE para o gene da beta-globina humana para o tratamento de pacientes afetados por talassemia beta dependente de transfusão
Este é um estudo de fase I/II avaliando a segurança e a eficácia de células-tronco hematopoiéticas autólogas geneticamente modificadas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene da beta-globina humana para o tratamento de pacientes afetados por talassemia beta dependente de transfusão
Visão geral do estudo
Status
Desconhecido
Condições
Descrição detalhada
Adultos e pacientes pediátricos serão tratados com células-tronco hematopoiéticas autólogas geneticamente modificadas coletadas de sangue periférico mobilizado (ou medula óssea para pacientes < 8 anos caso a mobilização não seja viável) e transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica a beta-globina humana gene.
Este estudo incluirá 10 pacientes alocados em 3 grupos, de acordo com a idade e o regime de condicionamento:
- 3 adultos (≥18 anos) condicionados com treosulfan e tiotepa
- 3 crianças idosas (8-17 anos) condicionadas com treossulfan e tiotepa
- 4 crianças mais novas (3-7 anos) condicionadas com treosulfan e tiotepa A inscrição será iniciada em pacientes adultos. Pacientes pediátricos serão incluídos assim que evidências preliminares de segurança e eficácia biológica forem demonstradas em pelo menos 2 adultos.
Os doentes são incluídos independentemente da mutação do gene da globina beta, desde que seja demonstrada uma função cardíaca, renal, hepática e pulmonar adequada. Pacientes com sobrecarga grave de ferro são excluídos, bem como pacientes com infecções virais ativas. Os pacientes pediátricos podem ser inscritos apenas na ausência de um irmão idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA) ou um doador não aparentado compatível 10/10 adequado.
Os pacientes tratados serão acompanhados por 2 anos. Após a conclusão do acompanhamento de 2 anos, os pacientes serão inscritos em um estudo de acompanhamento de longo prazo e acompanhados por pelo menos outros 6 anos adicionais.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
10
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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-
-
Milano, Itália, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
1 ano a 62 anos (Filho, Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito
- Talassemia beta dependente de transfusão (qualquer genótipo). A dependência de transfusão é definida como receber ≥ 8 transfusões de sangue por ano durante um período mínimo de 2 anos.
- Índice de Karnofsky ou Lansky > 80%
- Idade ≥ 3 anos e < 65 anos
Funções cardíacas, renais, hepáticas e pulmonares adequadas evidenciadas por:
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior que 45% ao eco e ECG normal ou presença de anormalidades não significativas para doença cardíaca. Ausência de hipertensão pulmonar grave
- Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) > 50% e volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) e capacidade vital expiratória forçada (FVC) > 60% do previsto (se não cooperativo: oximetria de pulso > 95% em ar ambiente)
- Creatinina sérica < 1,5 limite superior do normal
- Sobrecarga hepática de ferro ausente-leve-moderada em T2*MRI (menos de 12 meses antes da inscrição)
- Sobrecarga cardíaca de ferro ausente-leve-moderada T2*MRI (menos de 12 meses antes da inscrição)
- Ausência de fibrose hepática grave ou cirrose em fibroscan ou biópsia hepática (menos de 12 meses antes da inscrição)
- Triagem trombofílica de baixo risco e história negativa de eventos trombóticos anteriores significativos
- Para todos os pacientes em idade reprodutiva, concordância em usar método contraceptivo altamente eficaz e adequado durante a fase de tratamento e por pelo menos 12 meses após a administração do medicamento (incluindo mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros com potencial para engravidar)
- Boa adesão ao programa de transfusão e quelação como evidência indireta de boa adesão ao tratamento e avaliações de acompanhamento para o estudo atual
- Disponibilidade de um histórico de transfusão adequado e bem documentado (pelo menos 6 meses anteriores) ou disponibilidade para seguir um regime de transfusão regular de acordo com as diretrizes e fornecer um registro de transfusão detalhado dos 6 meses anteriores à fase de intervenção
Critério de exclusão:
- Uso de outros agentes experimentais dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo (dentro de 6 semanas se o uso de agentes de ação prolongada)
- Infecção viral, bacteriana ou fúngica grave e ativa na avaliação de elegibilidade
- Neoplasia maligna (exceto câncer de pele local ou neoplasia intraepitelial cervical) ou histórico familiar excepcional de síndromes de câncer familiar
- Mielodisplasia, alterações citogenéticas associadas a neoplasia ou outro distúrbio hematológico grave que não a talassemia
- História de convulsões descontroladas
- Outras condições clínicas julgadas incompatíveis com o procedimento e/ou tratamento
- Positividade para HIV (sorologia ou RNA) e/ou HbsAg e/ou DNA do HBV e/ou RNA do HCV (ou RNA do HCV negativo, mas em tratamento antiviral) e/ou infecção ativa por Treponema Pallidum ou Mycoplasma
- Álcool ativo ou abuso de substâncias dentro de 6 meses do estudo
- Gravidez ou lactação
- Transplante de medula óssea alogênico anterior ou terapia gênica
- Apenas para pacientes pediátricos: disponibilidade de um doador compatível com HLA (irmão ou de um doador não aparentado compatível 10/10 adequado).
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Adultos
≥18 anos (3 indivíduos) O ATIMP consiste em uma fração enriquecida de células CD34+ autólogas contendo células-tronco hematopoiéticas (HSC) transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene beta-globina ressuspenso em seu meio de formulação final. Indicações de dosagem A dose alvo no produto transduzido é de 5x10(6) células/Kg células CD34+, com dose mínima de 2x10(6)/Kg e dose máxima de 20x10(6)/Kg, dependendo do rendimento das células . O produto será injetado por via intraóssea. |
Fração enriquecida de células CD34+ autólogas contendo células-tronco hematopoiéticas (HSC) transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene da beta-globina humana ressuspenso em seu meio de formulação final.
A dose alvo no produto transduzido é de 5x10^6 células/Kg células CD34+, com dose mínima de 2 x 10^6/Kg e dose máxima de 20 x 10^6/Kg, dependendo do rendimento das células.
O produto será injetado por via intraóssea.
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Experimental: Crianças idosas
8-17 anos (3 indivíduos) O ATIMP consiste em uma fração enriquecida de células CD34+ autólogas contendo células-tronco hematopoiéticas (HSC) transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene beta-globina ressuspenso em seu meio de formulação final. Indicações de dosagem A dose alvo no produto transduzido é de 5x10(6) células/Kg células CD34+, com dose mínima de 2x10(6)/Kg e dose máxima de 20x10(6)/Kg, dependendo do rendimento das células . O produto será injetado por via intraóssea. |
Fração enriquecida de células CD34+ autólogas contendo células-tronco hematopoiéticas (HSC) transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene da beta-globina humana ressuspenso em seu meio de formulação final.
A dose alvo no produto transduzido é de 5x10^6 células/Kg células CD34+, com dose mínima de 2 x 10^6/Kg e dose máxima de 20 x 10^6/Kg, dependendo do rendimento das células.
O produto será injetado por via intraóssea.
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Experimental: Crianças mais novas
3-7 anos (4 indivíduos) O ATIMP consiste em uma fração enriquecida de células CD34+ autólogas contendo células-tronco hematopoiéticas (HSC) transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene beta-globina ressuspenso em seu meio de formulação final. Indicações de dosagem A dose alvo no produto transduzido é de 5x10(6) células/Kg células CD34+, com dose mínima de 2x10(6)/Kg e dose máxima de 20x10(6)/Kg, dependendo do rendimento das células . O produto será injetado por via intraóssea. |
Fração enriquecida de células CD34+ autólogas contendo células-tronco hematopoiéticas (HSC) transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE que codifica o gene da beta-globina humana ressuspenso em seu meio de formulação final.
A dose alvo no produto transduzido é de 5x10^6 células/Kg células CD34+, com dose mínima de 2 x 10^6/Kg e dose máxima de 20 x 10^6/Kg, dependendo do rendimento das células.
O produto será injetado por via intraóssea.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida geral
Prazo: 2 anos
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Número de pacientes vivos durante todo o estudo
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2 anos
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Realização de enxerto hematológico
Prazo: no dia +60 após a terapia genética
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O enxerto hematológico é definido como primeiro dia de contagem de neutrófilos >500/mm3 e plaquetas >20.000/mm3 em 3 hemogramas consecutivos.
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no dia +60 após a terapia genética
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Segurança da administração de células-tronco hematopoiéticas autólogas transduzidas com LV-GLOBE
Prazo: 0-24 meses após a terapia genética
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0-24 meses após a terapia genética
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Segurança e tolerabilidade a curto prazo dos diferentes regimes de condicionamento
Prazo: do dia -5 (primeiro dia de tratamento de condicionamento) ao dia 100 após a terapia gênica
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A porcentagem de pacientes com os seguintes eventos clínicos do dia -5 a +100 dias após a injeção: NCI (classificação dos critérios de terminologia comum do National Cancer Institute) ≥2 e NCI metabólico/laboratorial ≥3.
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do dia -5 (primeiro dia de tratamento de condicionamento) ao dia 100 após a terapia gênica
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Segurança geral e tolerabilidade medidas pelo registro de EA
Prazo: 0-24 meses após a terapia genética
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O número de AEs (eventos adversos) e SAEs (eventos adversos graves) e a porcentagem de indivíduos que apresentaram AEs e SAEs nos 24 meses após a injeção serão resumidos por gravidade e dentro do sistema corporal envolvido.
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0-24 meses após a terapia genética
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Enxerto policlonal
Prazo: De 6 meses a 2 anos após a terapia gênica
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A porcentagem de indivíduos com policlonalidade de hematopoiese será estimada em 6, 12, 18 e 24 meses após a injeção.
A policlonalidade da hematopoiese será definida como > 1000 locais de integração únicos recuperados do sangue periférico e/ou células da medula óssea.
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De 6 meses a 2 anos após a terapia gênica
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Redução da frequência transfusional até a independência transfusional
Prazo: de -7 meses antes da terapia gênica até 2 anos após a terapia gênica
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As transfusões serão registradas como mLs de sangue/kg/meses
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de -7 meses antes da terapia gênica até 2 anos após a terapia gênica
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Independência de transfusão
Prazo: 9 meses, 1, 1,5 e 2 anos após a terapia genética
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A independência transfusional é definida como ≤ 1 transfusão nos últimos 6 meses
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9 meses, 1, 1,5 e 2 anos após a terapia genética
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Nível adequado de hemoglobina
Prazo: 0-24 meses após a terapia genética
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O nível de hemoglobina será avaliado por hemograma completo em pacientes que alcançarem a independência transfusional.
A hemoglobina adequada é definida como hemoglobina >9 g/dl em adultos e >10 g/dl em crianças.
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0-24 meses após a terapia genética
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|
Enxerto adequado de células geneticamente corrigidas
Prazo: 6, 12 e 24 meses após a terapia gênica
|
O enxerto será avaliado por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa específica do vetor na medula óssea.
O enxerto adequado é definido como ≥ 0,15 VCN/genoma.
(VCN = Número da Cópia do Vetor)
|
6, 12 e 24 meses após a terapia gênica
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Expressão transgênica
Prazo: 6, 12 e 24 meses após a terapia gênica
|
A expressão do transgene será avaliada por cadeias de globina e/ou síntese de hemoglobina em amostras de sangue periférico e/ou medula óssea por HPLC e/ou análise por eletroforese
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6, 12 e 24 meses após a terapia gênica
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Melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde
Prazo: 12 e 24 meses
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A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada por meio de questionários padronizados
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12 e 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Cadeira de estudo: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- Cadeira de estudo: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- Cadeira de estudo: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- Diretor de estudo: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de maio de 2015
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de agosto de 2019
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de agosto de 2019
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
15 de maio de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
20 de maio de 2015
Primeira postagem (Estimativa)
25 de maio de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
28 de junho de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
26 de junho de 2019
Última verificação
1 de junho de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2014-004860-39 (EudraCT)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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