수혈 의존성 베타-지중해빈혈에 대한 유전자 치료 (TIGET-BTHAL)
2019년 6월 26일 업데이트: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
수혈 의존성 베타-지중해빈혈 환자 치료를 위해 인간 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 유전자 변형된 자가 조혈 줄기 세포의 안전성 및 효능을 평가하는 I/II상 연구
수혈 의존성 베타 지중해 빈혈 환자 치료를 위해 인간 베타 글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 유전자 변형된 자가 조혈 줄기 세포의 안전성과 효능을 평가하는 1/2상 연구입니다.
연구 개요
상세 설명
성인 및 소아 환자 모두 동원된 말초 혈액(또는 동원이 가능하지 않은 경우 8세 미만 환자의 경우 골수)에서 수집한 유전자 변형 자가 조혈 줄기 세포로 치료하고 인간 베타-글로빈을 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입합니다. 유전자.
이 연구는 연령 및 컨디셔닝 요법에 따라 3개 그룹으로 할당된 10명의 환자를 등록합니다.
- 성인 3명(≥18세) 트레오설판 및 티오테파로 컨디셔닝됨
- 트레오설판 및 티오테파로 조절된 3명의 노인 어린이(8-17세)
- 트레오설판 및 티오테파로 조절된 어린 자녀(3-7세) 4명 성인 환자에서 등록이 시작됩니다. 성인 2명 이상에서 예비 안전성 및 생물학적 효능의 증거가 나타나면 소아 환자가 포함됩니다.
적절한 심장, 신장, 간 및 폐 기능이 입증된 경우 베타 글로빈 유전자 돌연변이에 관계없이 환자가 포함됩니다. 심한 철분 과부하 환자와 활동성 바이러스 감염 환자는 제외됩니다. 소아 환자는 인간 백혈구 항원(HLA)이 동일한 형제 또는 적합한 10/10 일치 비혈연 기증자가 없는 경우에만 등록할 수 있습니다.
치료받은 환자는 2년 동안 추적 관찰됩니다. 2년의 후속 조치가 완료된 후 환자는 장기 후속 연구에 등록하고 최소 추가 6년 동안 후속 조치를 받게 됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
10
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Milano, 이탈리아, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
8개월 (어린이, 성인)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 서면 동의서
- 수혈 의존성 베타 지중해 빈혈(모든 유전자형). 수혈 의존성은 최소 2년 동안 매년 8회 이상의 수혈을 받는 것으로 정의됩니다.
- Karnofsky 지수 또는 Lansky > 80%
- 연령 ≥ 3세 및 < 65세
다음에 의해 입증되는 적절한 심장, 신장, 간 및 폐 기능:
- 좌심실 박출률(LVEF)이 에코 및 정상 ECG로 45% 이상이거나 심장 질환에 대해 중요하지 않은 이상이 존재합니다. 중증 폐고혈압의 부재
- 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐의 확산 용량 > 50% 및 1초간 강제 호기량(FEV1) 및 강제 호기 폐활량(FVC) > 60% 예측됨(비협조적인 경우: 맥박 산소 측정기 > 실내 공기 중 95%)
- 혈청 크레아티닌 < 1.5 정상 상한
- T2*MRI(등록 전 12개월 미만)에서 결석-경증-중등도 간 철 과부하
- 부재-경증-중등도 심장 철 과부하 T2*MRI(등록 전 12개월 미만)
- 섬유스캔 또는 간 생검에서 중증 간 섬유증 또는 간경변이 없음(등록 전 12개월 미만)
- 저위험 혈전성 선별검사 및 중요한 이전 혈전성 사건의 음성 병력
- 가임기의 모든 환자에 대해, 치료 단계를 받는 동안 및 약물 투여 후 최소 12개월 동안 매우 효과적이고 적절한 피임법을 사용한다는 동의(가임 여성 및 가임 파트너가 있는 남성 모두 포함)
- 현재 시험에 대한 치료 및 후속 평가에 대한 양호한 순응도의 간접적인 증거로서 수혈 및 킬레이션 프로그램에 대한 양호한 순응도
- 적절하고 잘 문서화된 수혈 이력(최소 6개월 이전) 또는 지침에 따라 정기적인 수혈 요법을 따르고 개입 단계 전 6개월의 상세한 수혈 기록을 제공할 수 있는 가능성
제외 기준:
- 연구 등록 전 4주 이내(지속형 제제를 사용하는 경우 6주 이내)에 다른 연구용 제제 사용
- 적격성 평가 시 중증의 활동성 바이러스, 세균 또는 진균 감염
- 악성 종양(국소 피부암 또는 자궁경부 상피내 종양 제외) 또는 가족성 암 증후군의 예외적인 가족력
- 골수이형성증, 신생물과 관련된 세포유전학적 변이 또는 지중해빈혈 이외의 기타 심각한 혈액학적 장애
- 조절되지 않는 발작의 역사
- 절차 및/또는 치료와 양립할 수 없다고 판단되는 기타 임상 조건
- HIV 양성(혈청학 또는 RNA) 및/또는 HbsAg 및/또는 HBV DNA 및/또는 HCV RNA(또는 음성 HCV RNA이지만 항바이러스 치료 중) 및/또는 Treponema Pallidum 또는 Mycoplasma 활동성 감염
- 연구 6개월 이내에 활성 알코올 또는 약물 남용
- 임신 또는 수유
- 이전 동종이계 골수 이식 또는 유전자 요법
- 소아 환자의 경우: HLA 일치 기증자(형제 또는 적합한 10/10 일치 비혈연 기증자)의 가용성.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 성인
18세 이상(대상 3명) ATIMP는 최종 제형 배지에 재현탁된 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 조혈 줄기 세포(HSC)를 포함하는 자가 CD34+ 세포 농축 분획으로 구성됩니다. 투여량 지시 형질도입된 산물의 표적 투여량은 5x10(6) cells/Kg CD34+세포이며, 세포 수율에 따라 최소 투여량은 2x10(6)/Kg, 최대 투여량은 20x10(6)/Kg입니다. . 제품은 골내 주입됩니다. |
최종 제형 배지에 재현탁된 인간 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 조혈 줄기 세포(HSC)를 함유하는 자가 CD34+ 세포 농축 분획.
형질도입된 제품의 목표 용량은 5x10^6 cells/Kg CD34+ 세포이며, 세포 수율에 따라 최소 용량은 2 x 10^6/Kg이고 최대 용량은 20 x 10^6/Kg입니다.
제품은 골내 주입됩니다.
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실험적: 노인 어린이
8-17세(대상 3명) ATIMP는 최종 제제 배지에 재현탁된 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 조혈 줄기 세포(HSC)를 포함하는 자가 CD34+ 세포 농축 분획으로 구성됩니다. 투여량 지시 형질도입된 산물의 표적 투여량은 5x10(6) cells/Kg CD34+세포이며, 세포 수율에 따라 최소 투여량은 2x10(6)/Kg, 최대 투여량은 20x10(6)/Kg입니다. . 제품은 골내 주입됩니다. |
최종 제형 배지에 재현탁된 인간 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 조혈 줄기 세포(HSC)를 함유하는 자가 CD34+ 세포 농축 분획.
형질도입된 제품의 목표 용량은 5x10^6 cells/Kg CD34+ 세포이며, 세포 수율에 따라 최소 용량은 2 x 10^6/Kg이고 최대 용량은 20 x 10^6/Kg입니다.
제품은 골내 주입됩니다.
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실험적: 어린 아이들
3-7세(4명의 피험자) ATIMP는 최종 제제 배지에 재현탁된 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 조혈 줄기 세포(HSC)를 포함하는 자가 CD34+ 세포 농축 분획으로 구성됩니다. 투여량 지시 형질도입된 산물의 표적 투여량은 5x10(6) cells/Kg CD34+세포이며, 세포 수율에 따라 최소 투여량은 2x10(6)/Kg, 최대 투여량은 20x10(6)/Kg입니다. . 제품은 골내 주입됩니다. |
최종 제형 배지에 재현탁된 인간 베타-글로빈 유전자를 인코딩하는 GLOBE 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 조혈 줄기 세포(HSC)를 함유하는 자가 CD34+ 세포 농축 분획.
형질도입된 제품의 목표 용량은 5x10^6 cells/Kg CD34+ 세포이며, 세포 수율에 따라 최소 용량은 2 x 10^6/Kg이고 최대 용량은 20 x 10^6/Kg입니다.
제품은 골내 주입됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전반적인 생존
기간: 2 년
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시험 기간 내내 생존한 환자 수
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2 년
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혈액생착성취
기간: 유전자 치료 후 +60일 이내
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혈액학적 생착은 첫 날 호중구 수가 >500/mm3이고 혈소판이 >20,000/mm3인 3회 연속 혈구 수로 정의됩니다.
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유전자 치료 후 +60일 이내
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LV-GLOBE로 형질도입된 자가 조혈모세포 투여의 안전성
기간: 유전자 치료 후 0~24개월
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유전자 치료 후 0~24개월
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다양한 컨디셔닝 요법의 단기 안전성 및 내약성
기간: -5일(컨디셔닝 치료 첫 날)부터 유전자 치료 후 100일까지
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주사 후 -5일부터 +100일까지 다음과 같은 임상적 사건이 발생한 환자의 비율: NCI(National Cancer Institute Common Terminology Criteria grading) ≥2 및 대사/실험실 NCI ≥3.
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-5일(컨디셔닝 치료 첫 날)부터 유전자 치료 후 100일까지
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AE 기록으로 측정한 전반적인 안전성 및 내약성
기간: 유전자 치료 후 0~24개월
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AE(부작용) 및 SAE(심각한 부작용)의 수 및 주사 후 24개월 동안 AE 및 SAE를 경험한 대상체의 백분율은 중증도 및 관련 신체 시스템 내에서 요약될 것이다.
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유전자 치료 후 0~24개월
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다클론 생착
기간: 유전자 치료 후 6개월 ~ 2년
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다클론성 조혈을 가진 피험자의 백분율은 주사 후 6, 12, 18 및 24개월에 추정됩니다.
조혈의 다클론성은 말초 혈액 및/또는 골수 세포에서 검색된 1000개 이상의 독특한 통합 부위로 정의됩니다.
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유전자 치료 후 6개월 ~ 2년
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수혈 독립성까지 수혈 빈도 감소
기간: 유전자 치료 전 -7개월부터 유전자 치료 후 2년까지
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수혈은 mLs of blood/kg/month로 기록됩니다.
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유전자 치료 전 -7개월부터 유전자 치료 후 2년까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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수혈 독립성
기간: 유전자 치료 후 9개월, 1년, 1.5년 및 2년
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수혈 독립성은 지난 6개월 동안 ≤ 1 수혈로 정의됩니다.
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유전자 치료 후 9개월, 1년, 1.5년 및 2년
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적절한 헤모글로빈 수치
기간: 유전자 치료 후 0~24개월
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헤모글로빈 수준은 수혈 독립성을 달성한 환자의 전체 혈구 수에 의해 평가됩니다.
적절한 헤모글로빈은 성인의 경우 헤모글로빈 >9g/dl, 어린이의 경우 >10g/dl로 정의됩니다.
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유전자 치료 후 0~24개월
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유전적으로 교정된 세포의 적절한 생착
기간: 유전자 치료 후 6, 12, 24개월
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생착은 골수에서 벡터 특이적 정량적 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 평가될 것입니다.
적절한 생착은 ≥ 0.15 VCN/게놈으로 정의됩니다.
(VCN = 벡터 복사 번호)
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유전자 치료 후 6, 12, 24개월
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이식유전자 발현
기간: 유전자 치료 후 6, 12, 24개월
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이식유전자 발현은 HPLC 및/또는 전기영동 분석에 의한 말초 혈액 및/또는 골수 샘플에서 글로빈 사슬 및/또는 헤모글로빈 합성에 의해 평가될 것입니다.
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유전자 치료 후 6, 12, 24개월
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건강 관련 삶의 질 향상
기간: 12개월 및 24개월
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건강 관련 삶의 질은 표준화된 설문지를 사용하여 평가됩니다.
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12개월 및 24개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Alessandro Aiuti, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- 연구 의자: Fabio Ciceri, MD, Ospedale San Raffaele
- 연구 의자: Sarah Marktel, MD, Ospedale San Raffaele
- 연구 의자: Maria Domenica Cappellini, MD, IRCCS Policlinico Foundation
- 연구 책임자: Giuliana Ferrari, PhD, Telethon Institute of Gene Therapy, Ospedale San Raffaele
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007 Aug;117(8):2233-40. doi: 10.1172/JCI31666.
- Frittoli MC, Biral E, Cappelli B, Zambelli M, Roncarolo MG, Ferrari G, Ciceri F, Marktel S. Bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for human gene therapy of beta-thalassemia. Hum Gene Ther. 2011 Apr;22(4):507-13. doi: 10.1089/hum.2010.045. Epub 2011 Mar 4.
- Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge SJ, Chow CM, Antoniou MN, Ferrari G. In vivo selection of genetically modified erythroblastic progenitors leads to long-term correction of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10547-52. doi: 10.1073/pnas.0711666105. Epub 2008 Jul 23.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Roselli EA, Mezzadra R, Frittoli MC, Maruggi G, Biral E, Mavilio F, Mastropietro F, Amato A, Tonon G, Refaldi C, Cappellini MD, Andreani M, Lucarelli G, Roncarolo MG, Marktel S, Ferrari G. Correction of beta-thalassemia major by gene transfer in haematopoietic progenitors of pediatric patients. EMBO Mol Med. 2010 Aug;2(8):315-28. doi: 10.1002/emmm.201000083.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2015년 5월 1일
기본 완료 (예상)
2019년 8월 1일
연구 완료 (예상)
2019년 8월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2015년 5월 15일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2015년 5월 20일
처음 게시됨 (추정)
2015년 5월 25일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2019년 6월 28일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2019년 6월 26일
마지막으로 확인됨
2019년 6월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .