N-アセチルシステインによる統合失調症の認知症状および陰性症状の治療 (NAC2)

統合失調症は、幻覚と妄想 (陽性症状)、感情の引きこもりと表現力の低下 (陰性症状)、および記憶、注意、および社会的相互作用の問題 (認知障害) を伴う重度の精神疾患です。 この病気の最も顕著な特徴である陽性症状は、利用可能な抗精神病薬で効果的に治療できます。 しかし、認知障害と陰性症状は、統合失調症の機能転帰とより密接に関連していますが、これらのタイプの障害に対して承認された治療法はありません (1,2)。

著名な理論の 1 つは、これらの障害や症状は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸 (3) の受容体の機能不全から 2 つの異なる方法で生じることを提案しています。 第一に、抑制性ニューロンのグルタミン酸受容体からのシグナル伝達が減少すると、前頭前野で過剰なグルタミン酸活性が生じ、認知障害が生じると考えられています (2)。 このグルタミン酸受容体からのシグナル伝達の減少は、抑制性ニューロンの mGlu2/3 サブユニットを含む受容体に存在するグルタミン酸が少なすぎることに起因する可能性があります。 第 2 のメカニズムでは、統合失調症のグルタミン酸受容体を取り囲む過剰な酸化種が受容体の機能低下を引き起こします (2)。 脳内の酸化ストレスに対する最も重要な保護分子であるグルタチオンは、これに対して保護的です. 重要なことに、統合失調症患者の内側前頭前皮質では、グルタチオンがコントロールと比較して 52% 低いことがわかりました (4)。 ラットでは、グルタチオン合成の阻害が認知障害を引き起こし、最近の研究では、グルタチオンと患者の陰性症状との間に逆相関があることが示されました (5,6)。 驚くべきことに、グルタミン酸とグルタチオンの両方に影響を与える物質があります: 栄養補助食品 N-アセチルシステイン (NAC) です。

NAC は、グルタミン酸とグルタチオンの両方に影響を与えることにより、統合失調症の病態生理学を変えることができる安全で広く利用可能な栄養補助食品です. グルタミン酸システム内で、NAC は抑制性ニューロンに作用して、前頭皮質のグルタミン酸作動性ニューロンの抑制性トーンを回復します (7)。 2012 年に発表された研究では、コカイン依存患者の帯状皮質における NAC 正規化グルタミン酸レベルが示されました (8)。 驚くべきことに、NAC はグルタチオンの前駆体でもあり、NAC の投与は血清グルタチオン濃度を上昇させます (9,10)。 1 つの無作為化プラセボ対照研究では、NAC 投与は統合失調症患者の陰性症状の改善と相関していました (11)。 統合失調症患者に対する NAC の推定治療上の利点のメカニズムを調査し、陰性症状と認知への影響を調査することを提案します。

この研究では、磁気共鳴分光法 (MRS) を使用して前頭前野のグルタミン酸レベルを測定し、NAC がグルタミン酸レベルを正常化し、したがって減少させるという仮説を立てます。 MRS と血清レベルの両方でグルタチオン レベルを測定し、NAC が脳内および全身のグルタチオン レベルを増加させるという仮説を立てます。 NACによる治療前、治療中、治療後の陰性症状を測定し、文献の調査結果に基づいて、プラセボと比較してNAC治療グループの改善を仮定します. 最後に、探索的目的として、統合失調症の認知に対するNACの効果をテストするために、NAC治療の前後にMATRICSコンセンサス認知バッテリー（MCCB）のパフォーマンスを測定します。

統合失調症または統合失調感情障害と診断された 40 人の被験者を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を NAC (1 日総投与量 2400mg) またはプラセボで 8 週間にわたって実施します。

• 特定の目的 1: MRS を使用して、NAC とプラセボの治療前後の両側背外側前頭前皮質のグルタミン酸を比較する

  o 仮説 1: 前頭前野のグルタミン酸濃度は、NAC での治療後に正常化 (減少) しますが、プラセボでの治療では正常化されません。

• 特定の目的 2: MRS を使用して、NAC とプラセボの治療前後の内側前頭前皮質のグルタチオンを比較する

  • 仮説 2a: 内側前頭前皮質グルタチオン濃度は NAC での治療後に改善 (増加) するが、プラセボでは改善されない
  • 仮説 2b: NAC による治療後に血清グルタチオン濃度は上昇するが、プラセボは上昇しない

• 特定の目的 3: NAC とプラセボの治療前、治療中、治療後の陰性症状を比較する

  o 仮説 3: NAC による治療後に陰性症状は改善されるが、プラセボでは改善されない

• 探索的目的: NAC対プラセボによる治療前後のMCCBのパフォーマンスを評価する

参考文献

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. 統合失調症は神経認知障害として扱われるべきですか? 統合失調症速報 25, 309-318 (1999)。
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. 革命から進化へ: 統合失調症のグルタミン酸仮説とその治療への影響。 Neuropsychopharmacology 37、4-15 (2011)。
3. Moghaddam, B. 統合失調症の認知症状の治療のための代謝型グルタミン酸受容体の標的化。 Psychopharmacology (Berl) 174、(2004)。
4. Do、K.Q.ら。 統合失調症：インビボでの脳脊髄液および前頭前皮質におけるグルタチオン欠損。 European Journal of Neuroscience 12、3721-3728 (2000)。
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. ラットの発達中のドーパミン取り込み阻害に関連する低脳グルタチオンおよびアスコルビン酸は、長期の認知障害を誘発する: 統合失調症との関連性. Neurobiology of Disease 15、93-105 (2004)。
6. 松澤大輔 他 統合失調症における脳グルタチオンレベルと陰性症状との間の負の相関：3T 1H-MRS研究。 PLoS ONE 3、e1944 (2008)。
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. 神経精神医学における N-アセチルシステインの約束。 薬理科学の動向 34, 168-178 (2013).