Léčba kognitivních a negativních symptomů u schizofrenie N-acetylcysteinem (NAC2)

Schizofrenie je závažné duševní onemocnění spojené s halucinacemi a bludy (pozitivní symptomy), emoční stažením a sníženou expresivitou (negativní symptomy) a problémy s pamětí, pozorností a sociální interakcí (kognitivní poruchy). Pozitivní symptomy, nejrozpoznatelnější charakteristiky nemoci, lze účinně léčit dostupnými antipsychotiky. Kognitivní deficity a negativní symptomy však více souvisejí s funkčním výsledkem u schizofrenie, a přesto neexistuje žádná schválená léčba těchto typů deficitů (1,2).

Jedna prominentní teorie navrhuje, že tyto deficity a symptomy vznikají z dysfunkčních receptorů pro hlavní excitační neurotransmiter v mozku, glutamát (3), dvěma různými způsoby. Za prvé, má se za to, že snížená signalizace z glutamátových receptorů na inhibičních neuronech vede k nadměrné glutamátové aktivitě v prefrontálním kortexu, což má za následek kognitivní poruchy (2). Tato snížená signalizace z glutamátových receptorů může být důsledkem příliš malého množství glutamátu přítomného na receptorech s podjednotkami mGlu2/3 na inhibičních neuronech. Druhým mechanismem je, že nadměrné oxidující částice obklopující glutamátové receptory u schizofrenie způsobují hypofunkci receptorů (2). Glutathion, nejdůležitější ochranná molekula proti oxidačnímu stresu v mozku, chrání proti tomuto. Důležité je, že bylo zjištěno, že glutathion je o 52 % nižší v mediálním prefrontálním kortexu pacientů se schizofrenií ve srovnání s kontrolami (4). U potkanů ​​inhibice syntézy glutathionu vyvolala kognitivní deficity a nedávná studie prokázala inverzní korelaci mezi glutathionem a negativními symptomy u pacientů (5,6). Je pozoruhodné, že existuje látka, která ovlivňuje jak glutamát, tak glutathion: doplněk stravy N-acetylcystein nebo NAC.

NAC je bezpečný a široce dostupný doplněk stravy, který může být schopen změnit patofyziologii schizofrenie ovlivněním glutamátu i glutathionu. V rámci glutamátového systému NAC působí na inhibiční neurony, aby obnovil inhibiční tonus na glutamátergních neuronech ve frontálním kortexu (7). Studie publikovaná v roce 2012 ukázala NAC normalizované hladiny glutamátu v cingulárním kortexu pacientů závislých na kokainu (8). Je pozoruhodné, že NAC je také prekurzorem glutathionu a podávání NAC zvyšuje sérové ​​koncentrace glutathionu (9,10). V jedné randomizované, placebem kontrolované studii podávání NAC korelovalo se zlepšením negativních symptomů u pacientů se schizofrenií (11). Navrhujeme prozkoumat mechanismy domnělého terapeutického přínosu NAC pro pacienty se schizofrenií a prozkoumat jeho dopad na negativní symptomy a kognici.

V této studii budeme používat magnetickou rezonanční spektroskopii (MRS) k měření hladin glutamátu v prefrontálním kortexu, přičemž předpokládáme, že NAC bude normalizovat, a tedy snížit hladiny glutamátu. Budeme měřit hladiny glutathionu pomocí MRS i sérových hladin, přičemž předpokládáme, že NAC zvýší hladiny glutathionu v mozku a systémově. Budeme měřit negativní symptomy před, během a po léčbě NAC, přičemž na základě nálezů v literatuře předpokládáme zlepšení ve skupině léčené NAC ve srovnání s placebem. Nakonec jako průzkumný cíl změříme výkon na MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) před a po léčbě NAC, abychom otestovali účinky NAC na kognici u schizofrenie.

U 40 subjektů s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy provedeme randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s NAC (celková denní dávka 2400 mg) nebo placebem po dobu 8 týdnů.

• Specifický cíl 1: Porovnat glutamát v bilaterálním dorzolaterálním prefrontálním kortexu před a po léčbě NAC vs. placebem pomocí MRS

  o Hypotéza 1: Prefrontální koncentrace glutamátu bude normalizována (snížena) po léčbě NAC, ale ne po léčbě placebem.

• Specifický cíl 2: Porovnat glutathion v mediálním prefrontálním kortexu před a po léčbě NAC vs. placebem pomocí MRS

  • Hypotéza 2a: Mediální prefrontální kortikální koncentrace glutathionu se zlepší (zvýší) po léčbě NAC, ale ne placebem
  • Hypotéza 2b: Hladiny glutathionu v séru se zvýší po léčbě NAC, ale ne placebem

• Specifický cíl 3: Porovnat negativní symptomy před, během a po léčbě NAC s placebem

  o Hypotéza 3: Negativní symptomy se zlepší po léčbě NAC, ale ne placebem

• Průzkumný cíl: Posoudit výkon na MCCB před a po léčbě NAC vs. placebo

Reference

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Měla by se schizofrenie léčit jako neurokognitivní porucha? Schizophrenia bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Od revoluce k evoluci: Glutamátová hypotéza schizofrenie a její důsledky pro léčbu. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Cílení na metabotropní glutamátové receptory pro léčbu kognitivních symptomů schizofrenie. Psychofarmakologie (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. a kol. Schizofrenie: deficit glutathionu v mozkomíšním moku a prefrontálním kortexu in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Nízká hladina mozkového glutathionu a kyseliny askorbové spojená s inhibicí vychytávání dopaminu během vývoje potkana vyvolává dlouhodobý kognitivní deficit: význam pro schizofrenii. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. a kol. Negativní korelace mezi hladinou glutathionu v mozku a negativními příznaky schizofrenie: Studie 3T 1H-MRS. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. Příslib N-acetylcysteinu v neuropsychiatrii. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).