Leczenie poznawczych i negatywnych objawów schizofrenii za pomocą N-acetylocysteiny (NAC2)

Schizofrenia to ciężka choroba psychiczna związana z halucynacjami i urojeniami (objawy pozytywne), wycofaniem emocjonalnym i zmniejszoną ekspresją (objawy negatywne) oraz problemami z pamięcią, uwagą i interakcjami społecznymi (zaburzenia poznawcze). Objawy pozytywne, najbardziej rozpoznawalne cechy choroby, można skutecznie leczyć dostępnymi lekami przeciwpsychotycznymi. Deficyty poznawcze i objawy negatywne są jednak ściślej związane z funkcjonalnymi wynikami schizofrenii, a mimo to nie ma zatwierdzonego leczenia tego typu deficytów (1,2).

Jedna z czołowych teorii sugeruje, że te deficyty i objawy wynikają z dysfunkcji receptorów dla głównego pobudzającego neuroprzekaźnika w mózgu, glutaminianu (3), na dwa różne sposoby. Po pierwsze, uważa się, że zmniejszona sygnalizacja z receptorów glutaminianu na neuronach hamujących prowadzi do nadmiernej aktywności glutaminianu w korze przedczołowej, co skutkuje upośledzeniem funkcji poznawczych (2). Ta obniżona sygnalizacja z receptorów glutaminianu może wynikać ze zbyt małej ilości glutaminianu obecnego na receptorach z podjednostkami mGlu2/3 na neuronach hamujących. W drugim mechanizmie nadmierne związki utleniające otaczające receptory glutaminianu w schizofrenii powodują niedoczynność receptorów (2). Glutation, najważniejsza cząsteczka ochronna przed stresem oksydacyjnym w mózgu, chroni przed tym. Co ważne, stwierdzono, że poziom glutationu był o 52% niższy w przyśrodkowej korze przedczołowej pacjentów ze schizofrenią w porównaniu z grupą kontrolną (4). U szczurów zahamowanie syntezy glutationu spowodowało deficyty poznawcze, a ostatnie badania wykazały odwrotną korelację między glutationem a objawami negatywnymi u pacjentów (5,6). Co ciekawe, istnieje środek, który wpływa zarówno na glutaminian, jak i glutation: suplement diety N-acetylocysteina, czyli NAC.

NAC jest bezpiecznym i powszechnie dostępnym suplementem diety, który może zmienić patofizjologię schizofrenii poprzez wpływ zarówno na glutaminian, jak i glutation. W systemie glutaminianu NAC działa na neurony hamujące, aby przywrócić hamujący ton neuronów glutaminergicznych w korze czołowej (7). Badanie opublikowane w 2012 roku wykazało znormalizowane poziomy glutaminianu NAC w korze obręczy pacjentów uzależnionych od kokainy (8). Co ciekawe, NAC jest również prekursorem glutationu, a podawanie NAC zwiększa stężenie glutationu w surowicy (9,10). W jednym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu podawanie NAC korelowało z poprawą objawów negatywnych u pacjentów ze schizofrenią (11). Proponujemy zbadanie mechanizmów domniemanej korzyści terapeutycznej NAC dla pacjentów ze schizofrenią oraz zbadanie jej wpływu na objawy negatywne i funkcje poznawcze.

W tym badaniu użyjemy spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) do pomiaru poziomu glutaminianu w korze przedczołowej, stawiając hipotezę, że NAC normalizuje, a tym samym zmniejsza poziomy glutaminianu. Zmierzymy poziomy glutationu zarówno za pomocą MRS, jak i poziomów w surowicy, stawiając hipotezę, że NAC zwiększy poziomy glutationu w mózgu i ogólnoustrojowo. Zmierzymy objawy negatywne przed, w trakcie i po leczeniu NAC, stawiając hipotezę poprawy w grupie leczonej NAC w porównaniu z placebo, w oparciu o ustalenia z literatury. Wreszcie, jako cel eksploracyjny, zmierzymy wydajność w MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), przed i po leczeniu NAC, aby przetestować wpływ NAC na funkcje poznawcze w schizofrenii.

U 40 osób z rozpoznaniem schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych przeprowadzimy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z NAC (całkowita dawka dobowa 2400 mg) lub placebo przez okres 8 tygodni.

• Cel szczegółowy 1: Porównanie glutaminianu w obustronnej grzbietowo-bocznej korze przedczołowej przed i po leczeniu NAC z placebo przy użyciu MRS

  o Hipoteza 1: Stężenie glutaminianu przedczołowego zostanie znormalizowane (zmniejszone) po leczeniu NAC, ale nie po leczeniu placebo.

• Cel szczegółowy 2: Porównanie glutationu w przyśrodkowej korze przedczołowej przed i po leczeniu NAC z placebo przy użyciu MRS

  • Hipoteza 2a: Stężenie glutationu w środkowej części kory przedczołowej ulegnie poprawie (zwiększeniu) po leczeniu NAC, ale nie placebo
  • Hipoteza 2b: Poziomy glutationu w surowicy będą zwiększone po leczeniu NAC, ale nie po placebo

• Cel szczegółowy 3: Porównanie objawów negatywnych przed, w trakcie i po leczeniu NAC z placebo

  o Hipoteza 3: Negatywne objawy ulegną poprawie po leczeniu NAC, ale nie po placebo

• Cel eksploracyjny: Ocena działania na MCCB przed i po leczeniu NAC w porównaniu z placebo

Bibliografia

1. Green, MF i Nuchterlein, K. H. Czy schizofrenię należy traktować jako zaburzenie neurokognitywne? Biuletyn dotyczący schizofrenii 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Od rewolucji do ewolucji: hipoteza glutaminianowa schizofrenii i jej implikacje dla leczenia. Neuropsychofarmakologia 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Celowanie w metabotropowe receptory glutaminianu w leczeniu poznawczych objawów schizofrenii. Psychofarmakologia (Berl) 174, (2004).
4. Czy, KQ i in. Schizofrenia: niedobór glutationu w płynie mózgowo-rdzeniowym i korze przedczołowej in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, KQ. Niski poziom glutationu w mózgu i kwas askorbinowy związany z hamowaniem wychwytu dopaminy podczas rozwoju szczura wywołują długotrwały deficyt poznawczy: znaczenie dla schizofrenii. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. i in. Ujemna korelacja między poziomem glutationu w mózgu a objawami negatywnymi w schizofrenii: badanie 3T 1H-MRS. PLoS JEDEN 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, GS, Gray, LJ i Dean, OM Obietnica N-acetylocysteiny w neuropsychiatrii. Trendy w naukach farmaceutycznych 34, 168-178 (2013).