Behandling av kognitiva och negativa symtom vid schizofreni med N-acetylcystein (NAC2)

Schizofreni är en allvarlig psykisk sjukdom associerad med hallucinationer och vanföreställningar (positiva symtom), känslomässigt tillbakadragande och nedsatt uttrycksförmåga (negativa symtom) och problem med minne, uppmärksamhet och social interaktion (kognitiv funktionsnedsättning). Positiva symtom, de mest kända egenskaperna hos sjukdomen, kan behandlas effektivt med tillgängliga antipsykotiska läkemedel. Kognitiva brister och negativa symtom är dock närmare relaterade till funktionellt utfall vid schizofreni, och ändå finns det ingen godkänd behandling för dessa typer av underskott (1,2).

En framträdande teori föreslår att dessa brister och symtom härrör från dysfunktionella receptorer för den stora excitatoriska signalsubstansen i hjärnan, glutamat (3), på två olika sätt. För det första tror man att minskad signalering från glutamatreceptorer på hämmande neuroner leder till överdriven glutamataktivitet i den prefrontala cortex, vilket resulterar i kognitiv försämring (2). Denna minskade signalering från glutamatreceptorer kan bero på för lite glutamat som finns på receptorer med mGlu2/3-subenheter på hämmande neuroner. I en andra mekanism orsakar överdriven oxiderande art som omger glutamatreceptorer vid schizofreni receptorhypofunktion (2). Glutation, den viktigaste skyddande molekylen mot oxidativ stress i hjärnan, är skyddande mot detta. Viktigt är att glutation visade sig vara 52 % lägre i mediala prefrontala cortex hos schizofrenipatienter jämfört med kontroller (4). Hos råttor gav hämning av glutationsyntes kognitiva underskott, och en nyligen genomförd studie visade en omvänd korrelation mellan glutation och negativa symtom hos patienter (5,6). Anmärkningsvärt nog finns det ett medel som påverkar både glutamat och glutation: kosttillskottet N-acetylcystein, eller NAC.

NAC är ett säkert och allmänt tillgängligt kosttillskott som kanske kan förändra patofysiologin för schizofreni genom att påverka både glutamat och glutation. Inom glutamatsystemet verkar NAC på hämmande neuroner för att återställa hämmande tonus på glutamaterga neuroner i frontala cortex (7). En studie publicerad 2012 visade NAC normaliserade glutamatnivåer i cingulate cortex hos kokainberoende patienter (8). Anmärkningsvärt nog är NAC också prekursorn till glutation, och NAC-administration ökar serumglutationkoncentrationerna (9,10). I en randomiserad, placebokontrollerad studie korrelerade NAC-administration med förbättring av negativa symtom hos schizofrenipatienter (11). Vi föreslår att undersöka mekanismerna för den förmodade terapeutiska fördelen med NAC för patienter med schizofreni, och att utforska dess inverkan på negativa symtom och kognition.

I denna studie kommer vi att använda magnetisk resonansspektroskopi (MRS) för att mäta glutamatnivåer i prefrontal cortex, med en hypotes om att NAC kommer att normalisera, och därför minska, nivåerna av glutamat. Vi kommer att mäta glutationnivåer med både MRS och serumnivåer, med en hypotes om att NAC kommer att öka glutationnivåerna i hjärnan och systemiskt. Vi kommer att mäta negativa symtom före, under och efter behandling med NAC, med hypoteser om en förbättring i NAC-behandlingsgruppen jämfört med placebo, baserat på fynd i litteraturen. Slutligen, som ett utforskande syfte, kommer vi att mäta prestanda på MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), före och efter NAC-behandling, för att testa effekterna av NAC på kognition vid schizofreni.

På 40 försökspersoner med diagnosen schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom kommer vi att genomföra en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med NAC (total daglig dos 2400mg) eller placebo under en 8-veckorsperiod.

• Specifikt mål 1: Jämför glutamat i bilateral dorsolateral prefrontal cortex före och efter NAC kontra placebobehandling med MRS

  o Hypotes 1: Prefrontal glutamatkoncentration kommer att normaliseras (reduceras) efter behandling med NAC, men inte efter behandling med placebo.

• Specifikt mål 2: Jämför glutation i medial prefrontal cortex före och efter NAC kontra placebobehandling med MRS

  • Hypotes 2a: Medial prefrontal kortikal glutationkoncentration kommer att förbättras (ökas) efter behandling med NAC, men inte placebo
  • Hypotes 2b: Serumglutationnivåerna kommer att öka efter behandling med NAC, men inte placebo

• Specifikt mål 3: Jämför negativa symtom före, under och efter NAC kontra placebobehandling

  o Hypotes 3: Negativa symtom kommer att förbättras efter behandling med NAC, men inte placebo

• Exploratory Syfte: Bedöma prestanda på MCCB före och efter behandling med NAC kontra placebo

Referenser

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Bör schizofreni behandlas som en neurokognitiv störning? Schizophrenia bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Från revolution till evolution: Glutamathypotesen om schizofreni och dess konsekvenser för behandling. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Inriktning på metabotropa glutamatreceptorer för behandling av de kognitiva symtomen på schizofreni. Psychopharmacology (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. Schizofreni: glutationbrist i cerebrospinalvätska och prefrontal cortex in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Låg hjärnglutation och askorbinsyra associerad med hämning av dopaminupptag under råttans utveckling inducerar långvarigt kognitivt underskott: relevans för schizofreni. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Negativ korrelation mellan hjärnglutationnivå och negativa symtom vid schizofreni: En 3T 1H-MRS-studie. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. Löftet om N-acetylcystein i neuropsykiatri. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).