Лечение когнитивных и негативных симптомов при шизофрении N-ацетилцистеином (NAC2)

Шизофрения — это тяжелое психическое заболевание, сопровождающееся галлюцинациями и бредом (положительные симптомы), эмоциональной замкнутостью и снижением экспрессивности (отрицательные симптомы), а также проблемами с памятью, вниманием и социальным взаимодействием (когнитивные нарушения). Положительные симптомы, наиболее узнаваемые характеристики болезни, можно эффективно лечить с помощью доступных нейролептиков. Однако когнитивный дефицит и негативные симптомы более тесно связаны с функциональным исходом при шизофрении, и, тем не менее, не существует утвержденного лечения этих типов дефицита (1, 2).

Одна известная теория предполагает, что эти дефициты и симптомы возникают из-за дисфункции рецепторов основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, глутамата (3), двумя разными способами. Во-первых, считается, что снижение передачи сигналов от рецепторов глутамата на тормозных нейронах приводит к чрезмерной активности глутамата в префронтальной коре, что приводит к когнитивным нарушениям (2). Это снижение передачи сигналов от рецепторов глутамата может быть результатом слишком малого количества глутамата, присутствующего в рецепторах с субъединицами mGlu2/3 на тормозных нейронах. Во втором механизме избыточное количество окисляющих соединений, окружающих глутаматные рецепторы при шизофрении, вызывает гипофункцию рецепторов (2). Глутатион, самая важная защитная молекула от окислительного стресса в мозге, защищает от этого. Важно отметить, что уровень глутатиона в медиальной префронтальной коре у пациентов с шизофренией был на 52% ниже по сравнению с контрольной группой (4). У крыс ингибирование синтеза глутатиона вызывало когнитивный дефицит, а недавнее исследование показало обратную корреляцию между глутатионом и негативными симптомами у пациентов (5, 6). Примечательно, что есть агент, который влияет как на глутамат, так и на глутатион: пищевая добавка N-ацетилцистеин или NAC.

NAC является безопасной и широко доступной пищевой добавкой, которая может изменять патофизиологию шизофрении, воздействуя как на глутамат, так и на глутатион. В глутаматной системе NAC действует на тормозные нейроны, восстанавливая тормозной тонус глутаматергических нейронов в лобной коре (7). Исследование, опубликованное в 2012 году, показало, что NAC нормализует уровень глутамата в поясной коре головного мозга пациентов, зависимых от кокаина (8). Примечательно, что NAC также является предшественником глутатиона, а введение NAC увеличивает концентрацию глутатиона в сыворотке (9,10). В одном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании введение NAC коррелировало с улучшением негативных симптомов у пациентов с шизофренией (11). Мы предлагаем изучить механизмы предполагаемого терапевтического эффекта NAC у пациентов с шизофренией и изучить его влияние на негативные симптомы и когнитивные функции.

В этом исследовании мы будем использовать магнитно-резонансную спектроскопию (МРС) для измерения уровня глутамата в префронтальной коре, предполагая, что NAC нормализует и, следовательно, снижает уровень глутамата. Мы будем измерять уровни глутатиона как с помощью MRS, так и сывороточных уровней, предполагая, что NAC будет повышать уровни глутатиона в головном мозге и системно. Мы будем измерять негативные симптомы до, во время и после лечения NAC, выдвигая гипотезу об улучшении в группе лечения NAC по сравнению с плацебо, основываясь на данных литературы. Наконец, в качестве исследовательской цели мы измерим эффективность согласованной когнитивной батареи MATRICS (MCCB) до и после лечения NAC, чтобы проверить влияние NAC на когнитивные функции при шизофрении.

У 40 пациентов с диагнозом шизофрения или шизоаффективное расстройство мы проведем рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с NAC (общая суточная доза 2400 мг) или плацебо в течение 8-недельного периода.

• Конкретная цель 1: Сравнить глутамат в билатеральной дорсолатеральной префронтальной коре до и после лечения NAC по сравнению с лечением плацебо с использованием MRS.

  o Гипотеза 1: префронтальная концентрация глутамата нормализуется (уменьшается) после лечения NAC, но не после лечения плацебо.

• Конкретная цель 2: Сравнить глутатион в медиальной префронтальной коре до и после лечения NAC по сравнению с лечением плацебо с использованием MRS.

  • Гипотеза 2а: концентрация глутатиона в медиальной префронтальной коре будет улучшаться (увеличиваться) после лечения NAC, но не плацебо.
  • Гипотеза 2b: уровни глутатиона в сыворотке будут повышаться после лечения NAC, но не плацебо.

• Конкретная цель 3: Сравнить негативные симптомы до, во время и после лечения NAC и плацебо.

  o Гипотеза 3: негативные симптомы улучшатся после лечения NAC, но не плацебо.

• Исследовательская цель: оценить эффективность MCCB до и после лечения NAC по сравнению с плацебо.

использованная литература

1. Грин, М. Ф. и Нухтерляйн, К. Х. Следует ли лечить шизофрению как нейрокогнитивное расстройство? Бюллетень шизофрении 25, 309-318 (1999).
2. Могаддам Б. и Джавитт Д. От революции к эволюции: глутаматная гипотеза шизофрении и ее значение для лечения. Нейропсихофармакология 37, 4-15 (2011).
3. Могхаддам, Б. Ориентация на метаботропные рецепторы глутамата для лечения когнитивных симптомов шизофрении. Психофармакология (Берл) 174, (2004).
4. Do, K.Q. и соавт. Шизофрения: дефицит глутатиона в спинномозговой жидкости и префронтальной коре in vivo. Европейский журнал неврологии 12, 3721-3728 (2000).
5. Кастанье, В., Ружмон, М., Куэно, М. и До, К. К. Низкий уровень глутатиона и аскорбиновой кислоты в мозге, связанный с ингибированием захвата дофамина во время развития крысы, вызывает долгосрочный когнитивный дефицит: значение для шизофрении. Нейробиология болезней 15, 93-105 (2004).
6. Мацузава Д. и соавт. Отрицательная корреляция между уровнем глутатиона в мозге и негативными симптомами при шизофрении: исследование 3T 1H-MRS. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Берк М., Малхи Г. С., Грей Л. Дж. и Дин О. М. Перспективы N-ацетилцистеина в нейропсихиатрии. Тенденции в фармакологических науках 34, 168-178 (2013).