N-acetylcysteine을 이용한 정신분열증의 인지 및 음성 증상의 치료 (NAC2)

정신분열증은 환각 및 망상(양성 증상), 정서적 위축 및 표현력 감소(음성 증상), 기억력, 주의력 및 사회적 상호 작용 문제(인지 장애)와 관련된 심각한 정신 질환입니다. 질병의 가장 눈에 띄는 특징인 양성 증상은 이용 가능한 항정신병 약물로 효과적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 인지 결함 및 음성 증상은 정신분열증의 기능적 결과와 더 밀접하게 관련되어 있지만 이러한 유형의 결함에 대해 승인된 치료법은 없습니다(1,2).

한 가지 유명한 이론은 이러한 결함과 증상이 두 가지 다른 방식으로 뇌의 주요 흥분성 신경 전달 물질인 글루타메이트(3)에 대한 기능 장애 수용체에서 발생한다고 제안합니다. 첫째, 억제 뉴런에 있는 글루타메이트 수용체의 신호 감소는 전전두엽 피질에서 과도한 글루타메이트 활동으로 이어져 인지 장애를 초래한다고 믿어집니다(2). 글루타메이트 수용체로부터의 신호 감소는 억제 뉴런에 mGlu2/3 서브유닛이 있는 수용체에 너무 적은 글루타메이트가 존재하기 때문에 발생할 수 있습니다. 두 번째 메커니즘에서, 정신분열증에서 글루타메이트 수용체를 둘러싼 과도한 산화 종은 수용체 기능 저하를 유발합니다(2). 뇌의 산화 스트레스에 대한 가장 중요한 보호 분자인 글루타티온은 이를 보호합니다. 중요한 것은 글루타티온이 대조군에 비해 정신분열증 환자의 내측 전두엽 피질에서 52% 더 낮은 것으로 밝혀졌다는 것입니다(4). 쥐에서 글루타티온 합성의 억제는 인지 장애를 일으켰으며 최근 연구에서는 글루타티온과 환자의 음성 증상 사이에 역의 상관관계가 있음을 보여주었습니다(5,6). 놀랍게도, 글루타메이트와 글루타티온 모두에 영향을 미치는 물질이 있습니다: 식이 보조제인 N-아세틸시스테인(NAC)입니다.

NAC는 글루타메이트와 글루타티온 모두에 영향을 미침으로써 정신분열병의 병태생리학을 바꿀 수 있는 안전하고 널리 이용 가능한 식이 보충제입니다. 글루타메이트 시스템 내에서 NAC는 억제 뉴런에 작용하여 전두엽 피질의 글루타메이트 작동 뉴런에 대한 억제 톤을 복원합니다(7). 2012년에 발표된 연구에서는 코카인 의존 환자의 대상 피질에서 NAC 정상화된 글루타메이트 수치를 보여주었습니다(8). 놀랍게도 NAC는 또한 글루타티온의 전구체이며 NAC 투여는 혈청 글루타티온 농도를 증가시킵니다(9,10). 한 무작위 위약 대조 연구에서 NAC 투여는 정신분열병 환자의 음성 증상 개선과 관련이 있었습니다(11). 우리는 정신분열증 환자에 대한 NAC의 추정되는 치료적 이점의 메커니즘을 조사하고 음성 증상 및 인지에 대한 NAC의 영향을 탐구할 것을 제안합니다.

이 연구에서 우리는 자기 공명 분광법(MRS)을 사용하여 전전두엽 피질의 글루타메이트 수준을 측정하고 NAC가 글루타메이트 수준을 정상화하여 감소시킬 것이라는 가설을 세울 것입니다. 우리는 NAC가 뇌와 전신에서 글루타티온 수치를 증가시킬 것이라는 가설을 세우고 MRS와 혈청 수치 모두로 글루타티온 수치를 측정할 것입니다. NAC 치료 전, 치료 중, 치료 후 음성 증상을 측정하여 문헌의 결과를 바탕으로 위약에 비해 NAC 치료 그룹의 개선을 가정합니다. 마지막으로 탐색적 목적으로 NAC 치료 전후에 MATRICS Consensus Cognitive Battery(MCCB)의 성능을 측정하여 NAC가 정신분열증의 인지에 미치는 영향을 테스트합니다.

정신 분열증 또는 정신 분열 정동 장애 진단을받은 40 명의 피험자에서 8 주 동안 NAC (총 일일 복용량 2400mg) 또는 위약을 사용하여 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구를 수행합니다.

• 구체적인 목표 1: MRS를 이용한 위약 치료와 NAC 전후 양측 배외측 전두엽 피질의 글루타메이트 비교

  o 가설 1: 전두엽 글루타메이트 농도는 NAC 치료 후 정상화(감소)되지만 위약 치료 후에는 정상화(감소)되지 않습니다.

• 구체적인 목표 2: MRS를 이용한 위약 치료와 NAC 전후의 내측 전두엽 피질의 글루타티온 비교

  • 가설 2a: 내측 전두엽 피질 글루타티온 농도는 NAC 치료 후 개선(증가)되지만 위약은 그렇지 않습니다.
  • 가설 2b: NAC 치료 후 혈청 글루타티온 수치가 증가하지만 위약은 그렇지 않습니다.

• 구체적인 목표 3: NAC 대 위약 치료 전, 중, 후의 음성 증상 비교

  o 가설 3: 음성증상은 NAC로 치료하면 호전되지만 위약은 호전되지 않는다.

• 탐색적 목표: NAC 대 위약 치료 전과 후 MCCB의 성능 평가

참조

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. 정신분열증을 신경인지 장애로 치료해야 합니까? 정신분열증 게시판 25, 309-318(1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. 혁명에서 진화로: 정신분열증의 글루타메이트 가설과 치료에 대한 시사점. 신경정신약리학 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. 정신분열증의 인지 증상의 치료를 위한 대사성 글루타메이트 수용체 표적화. 정신약리학(Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. 정신분열증: 생체 내 뇌척수액 및 전두엽 피질의 글루타티온 결핍. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. 쥐의 발달 동안 도파민 흡수 억제와 관련된 낮은 뇌 글루타티온 및 아스코르브산은 장기적인 인지 결핍을 유발합니다: 정신분열증과의 관련성. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. 정신분열증에서 뇌의 글루타치온 농도와 음성 증상의 부적 상관관계: 3T 1H-MRS 연구. PLoS ONE 3, e1944(2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. 신경정신과에서 N-아세틸시스테인의 약속. 약리학 동향 34, 168-178 (2013).