Behandling af kognitive og negative symptomer ved skizofreni med N-acetylcystein (NAC2)

Skizofreni er en alvorlig psykisk sygdom forbundet med hallucinationer og vrangforestillinger (positive symptomer), følelsesmæssig tilbagetrækning og nedsat udtryksevne (negative symptomer) og problemer med hukommelse, opmærksomhed og social interaktion (kognitiv svækkelse). Positive symptomer, de mest genkendelige karakteristika ved sygdommen, kan behandles effektivt med tilgængelig antipsykotisk medicin. Kognitive underskud og negative symptomer er dog tættere relateret til funktionelt resultat ved skizofreni, og alligevel er der ingen godkendt behandling for disse typer af underskud (1,2).

En fremtrædende teori foreslår, at disse mangler og symptomer opstår fra dysfunktionelle receptorer for den vigtigste excitatoriske neurotransmitter i hjernen, glutamat (3), på to forskellige måder. For det første menes det, at nedsat signalering fra glutamatreceptorer på hæmmende neuroner fører til overdreven glutamataktivitet i den præfrontale cortex, hvilket resulterer i kognitiv svækkelse (2). Denne nedsatte signalering fra glutamatreceptorer kan skyldes for lidt glutamat til stede ved receptorer med mGlu2/3-underenheder på hæmmende neuroner. I en anden mekanisme forårsager overdreven oxiderende arter omkring glutamatreceptorer i skizofreni receptorhypofunktion (2). Glutathion, det vigtigste beskyttende molekyle mod oxidativt stress i hjernen, er beskyttende mod dette. Det er vigtigt, at glutathion viste sig at være 52 % lavere i medial præfrontal cortex hos skizofrenipatienter sammenlignet med kontroller (4). Hos rotter gav hæmning af glutathionsyntese kognitive underskud, og en nylig undersøgelse viste en omvendt sammenhæng mellem glutathion og negative symptomer hos patienter (5,6). Bemærkelsesværdigt er der et middel, der påvirker både glutamat og glutathion: kosttilskuddet N-acetylcystein eller NAC.

NAC er et sikkert og bredt tilgængeligt kosttilskud, som muligvis kan ændre patofysiologien ved skizofreni ved at påvirke både glutamat og glutathion. Inden for glutamatsystemet virker NAC på hæmmende neuroner for at genoprette hæmmende tonus på glutamaterge neuroner i frontal cortex (7). En undersøgelse offentliggjort i 2012 viste NAC normaliserede glutamatniveauer i cingulate cortex hos kokainafhængige patienter (8). Bemærkelsesværdigt er NAC også forløberen for glutathion, og NAC-administration øger serum glutathionkoncentrationer (9,10). I en randomiseret, placebo-kontrolleret undersøgelse korrelerede NAC-administration med forbedring af negative symptomer hos skizofrenipatienter (11). Vi foreslår at undersøge mekanismerne for den formodede terapeutiske fordel ved NAC for patienter med skizofreni og at undersøge dens indvirkning på negative symptomer og kognition.

I denne undersøgelse vil vi bruge magnetisk resonansspektroskopi (MRS) til at måle glutamatniveauer i præfrontal cortex, idet vi antager, at NAC vil normalisere og derfor reducere niveauer af glutamat. Vi vil måle glutathionniveauer med både MRS og serumniveauer, idet vi antager, at NAC vil øge glutathionniveauerne i hjernen og systemisk. Vi vil måle negative symptomer før, under og efter behandling med NAC, med en hypotese om en forbedring i NAC-behandlingsgruppen sammenlignet med placebo, baseret på fund i litteraturen. Endelig vil vi som et udforskende mål måle ydeevne på MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), før og efter NAC-behandling, for at teste effekter af NAC på kognition ved skizofreni.

I 40 forsøgspersoner med diagnosen skizofreni eller skizoaffektiv lidelse vil vi gennemføre et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie med NAC (total daglig dosis 2400mg) eller placebo over en 8-ugers periode.

• Specifikt mål 1: Sammenlign glutamat i bilateral dorsolateral præfrontal cortex før og efter NAC vs. placebobehandling ved brug af MRS

  o Hypotese 1: Præfrontal glutamatkoncentration vil være normaliseret (reduceret) efter behandling med NAC, men ikke efter behandling med placebo.

• Specifikt mål 2: Sammenlign glutathion i medial præfrontal cortex før og efter NAC vs. placebobehandling ved brug af MRS

  • Hypotese 2a: Medial præfrontal kortikal glutathionkoncentration vil blive forbedret (øget) efter behandling med NAC, men ikke placebo
  • Hypotese 2b: Serum glutathion niveauer vil blive øget efter behandling med NAC, men ikke placebo

• Specifikt mål 3: Sammenlign negative symptomer før, under og efter NAC versus placebobehandling

  o Hypotese 3: Negative symptomer vil blive forbedret efter behandling med NAC, men ikke placebo

• Udforskende mål: Vurder præstation på MCCB før og efter behandling med NAC vs. placebo

Referencer

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Skal skizofreni behandles som en neurokognitiv lidelse? Schizophrenia bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Fra revolution til evolution: Glutamathypotesen om skizofreni og dens implikation for behandling. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Målretning af metabotropiske glutamatreceptorer til behandling af de kognitive symptomer på skizofreni. Psychopharmacology (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. Skizofreni: glutathionunderskud i cerebrospinalvæske og præfrontal cortex in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Lav hjerneglutathion og ascorbinsyre forbundet med hæmning af dopaminoptagelse under rottes udvikling inducerer langsigtet kognitivt underskud: relevans for skizofreni. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Negativ sammenhæng mellem hjerneglutathionniveau og negative symptomer ved skizofreni: En 3T 1H-MRS-undersøgelse. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. Løftet om N-acetylcystein i neuropsykiatri. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).