Trattamento dei sintomi cognitivi e negativi nella schizofrenia con N-acetilcisteina (NAC2)

La schizofrenia è una grave malattia mentale associata ad allucinazioni e deliri (sintomi positivi), ritiro emotivo e diminuzione dell'espressività (sintomi negativi) e problemi di memoria, attenzione e interazione sociale (deterioramento cognitivo). I sintomi positivi, le caratteristiche più riconoscibili della malattia, possono essere trattati efficacemente con i farmaci antipsicotici disponibili. I deficit cognitivi e i sintomi negativi, tuttavia, sono più strettamente correlati all'esito funzionale nella schizofrenia, eppure non esiste un trattamento approvato per questi tipi di deficit (1,2).

Una teoria importante propone che questi deficit e sintomi derivino da recettori disfunzionali per il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello, il glutammato (3), in due modi diversi. In primo luogo, si ritiene che la diminuzione della segnalazione dai recettori del glutammato sui neuroni inibitori porti a un'eccessiva attività del glutammato nella corteccia prefrontale, con conseguente deterioramento cognitivo (2). Questa diminuzione della segnalazione dai recettori del glutammato può derivare da una quantità insufficiente di glutammato presente nei recettori con subunità mGlu2/3 sui neuroni inibitori. In un secondo meccanismo, le specie ossidanti eccessive che circondano i recettori del glutammato nella schizofrenia causano ipofunzione del recettore (2). Il glutatione, la molecola protettiva più importante contro lo stress ossidativo nel cervello, è protettivo contro questo. È importante sottolineare che il glutatione è risultato essere inferiore del 52% nella corteccia prefrontale mediale dei pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli (4). Nei ratti, l'inibizione della sintesi del glutatione ha prodotto deficit cognitivi e uno studio recente ha mostrato una correlazione inversa tra glutatione e sintomi negativi nei pazienti (5,6). Sorprendentemente, esiste un agente che influenza sia il glutammato che il glutatione: l'integratore alimentare N-acetilcisteina o NAC.

Il NAC è un integratore alimentare sicuro e ampiamente disponibile che potrebbe essere in grado di alterare la fisiopatologia della schizofrenia influenzando sia il glutammato che il glutatione. All'interno del sistema del glutammato, NAC agisce sui neuroni inibitori per ripristinare il tono inibitorio sui neuroni glutamatergici nella corteccia frontale (7). Uno studio pubblicato nel 2012 ha mostrato che il NAC ha normalizzato i livelli di glutammato nella corteccia cingolata di pazienti dipendenti da cocaina (8). Sorprendentemente, NAC è anche il precursore del glutatione e la somministrazione di NAC aumenta le concentrazioni sieriche di glutatione (9,10). In uno studio randomizzato, controllato con placebo, la somministrazione di NAC era correlata al miglioramento dei sintomi negativi nei pazienti con schizofrenia (11). Proponiamo di indagare i meccanismi del presunto beneficio terapeutico della NAC per i pazienti con schizofrenia e di esplorare il suo impatto sui sintomi negativi e sulla cognizione.

In questo studio, utilizzeremo la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) per misurare i livelli di glutammato nella corteccia prefrontale, ipotizzando che la NAC normalizzerà, e quindi ridurrà, i livelli di glutammato. Misureremo i livelli di glutatione sia con MRS che con i livelli sierici, ipotizzando che il NAC aumenti i livelli di glutatione nel cervello ea livello sistemico. Misureremo i sintomi negativi prima, durante e dopo il trattamento con NAC, ipotizzando un miglioramento nel gruppo di trattamento NAC rispetto al placebo, sulla base dei risultati della letteratura. Infine, a scopo esplorativo, misureremo le prestazioni sulla batteria cognitiva di consenso MATRICS (MCCB), prima e dopo il trattamento con NAC, per testare gli effetti della NAC sulla cognizione nella schizofrenia.

In 40 soggetti con diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, condurremo uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con NAC (dose giornaliera totale 2400 mg) o placebo per un periodo di 8 settimane.

• Obiettivo specifico 1: confrontare il glutammato nella corteccia prefrontale dorsolaterale bilaterale prima e dopo il trattamento con NAC rispetto al placebo utilizzando MRS

  o Ipotesi 1: la concentrazione prefrontale di glutammato sarà normalizzata (ridotta) dopo il trattamento con NAC, ma non dopo il trattamento con placebo.

• Obiettivo specifico 2: confrontare il glutatione nella corteccia prefrontale mediale prima e dopo il trattamento con NAC rispetto al placebo utilizzando MRS

  • Ipotesi 2a: la concentrazione di glutatione corticale prefrontale mediale sarà migliorata (aumentata) dopo il trattamento con NAC, ma non con placebo
  • Ipotesi 2b: i livelli sierici di glutatione aumenteranno dopo il trattamento con NAC, ma non con placebo

• Obiettivo specifico 3: confrontare i sintomi negativi prima, durante e dopo il trattamento con NAC rispetto al placebo

  o Ipotesi 3: i sintomi negativi miglioreranno dopo il trattamento con NAC, ma non con placebo

• Scopo esplorativo: valutare le prestazioni sull'MCCB prima e dopo il trattamento con NAC rispetto al placebo

Riferimenti

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. La schizofrenia dovrebbe essere trattata come un disturbo neurocognitivo? Schizofrenia bollettino 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Dalla rivoluzione all'evoluzione: l'ipotesi del glutammato della schizofrenia e le sue implicazioni per il trattamento. Neuropsicofarmacologia 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Targeting dei recettori metabotropici del glutammato per il trattamento dei sintomi cognitivi della schizofrenia. Psicofarmacologia (Berl) 174, (2004).
4. Fare, KQ et al. Schizofrenia: deficit di glutatione nel liquido cerebrospinale e nella corteccia prefrontale in vivo. Rivista europea di neuroscienze 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Il basso glutatione cerebrale e l'acido ascorbico associati all'inibizione dell'assorbimento della dopamina durante lo sviluppo del ratto inducono un deficit cognitivo a lungo termine: rilevanza per la schizofrenia. Neurobiologia della malattia 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Correlazione negativa tra livello di glutatione cerebrale e sintomi negativi nella schizofrenia: uno studio 3T 1H-MRS. PLoS UNO 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. La promessa della N-acetilcisteina in neuropsichiatria. Tendenze nelle scienze farmacologiche 34, 168-178 (2013).