Behandling av kognitive og negative symptomer ved schizofreni med N-acetylcystein (NAC2)

Schizofreni er en alvorlig psykisk lidelse assosiert med hallusinasjoner og vrangforestillinger (positive symptomer), emosjonell tilbaketrekning og nedsatt uttrykksevne (negative symptomer), og problemer med hukommelse, oppmerksomhet og sosial interaksjon (kognitiv svikt). Positive symptomer, de mest gjenkjennelige egenskapene til sykdommen, kan behandles effektivt med tilgjengelige antipsykotiske medisiner. Kognitive defekter og negative symptomer er imidlertid nærmere knyttet til funksjonelt utfall ved schizofreni, og likevel finnes det ingen godkjent behandling for denne typen underskudd (1,2).

En fremtredende teori foreslår at disse mangelene og symptomene oppstår fra dysfunksjonelle reseptorer for den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i hjernen, glutamat (3), på to forskjellige måter. For det første antas det at redusert signalering fra glutamatreseptorer på hemmende nevroner fører til overdreven glutamataktivitet i den prefrontale cortex, noe som resulterer i kognitiv svekkelse (2). Denne reduserte signaleringen fra glutamatreseptorer kan skyldes for lite glutamat tilstede på reseptorer med mGlu2/3-underenheter på hemmende nevroner. I en andre mekanisme forårsaker overdreven oksiderende arter rundt glutamatreseptorer i schizofreni reseptorhypofunksjon (2). Glutation, det viktigste beskyttende molekylet mot oksidativt stress i hjernen, er beskyttende mot dette. Viktigere, glutation ble funnet å være 52 % lavere i medial prefrontal cortex hos schizofrenipasienter sammenlignet med kontroller (4). Hos rotter ga inhibering av glutationsyntese kognitive underskudd, og en fersk studie viste en omvendt korrelasjon mellom glutation og negative symptomer hos pasienter (5,6). Bemerkelsesverdig nok er det et middel som påvirker både glutamat og glutation: kosttilskuddet N-acetylcystein, eller NAC.

NAC er et trygt og allment tilgjengelig kosttilskudd som kan være i stand til å endre patofysiologien til schizofreni ved å påvirke både glutamat og glutation. Innenfor glutamatsystemet virker NAC på hemmende nevroner for å gjenopprette hemmende tonus på glutamaterge nevroner i frontal cortex (7). En studie publisert i 2012 viste NAC normaliserte glutamatnivåer i cingulate cortex hos kokainavhengige pasienter (8). Bemerkelsesverdig nok er NAC også forløperen til glutation, og NAC-administrasjon øker serumglutationkonsentrasjonene (9,10). I en randomisert, placebokontrollert studie korrelerte NAC-administrasjon med bedring av negative symptomer hos schizofrenipasienter (11). Vi foreslår å undersøke mekanismene for den antatte terapeutiske fordelen av NAC for pasienter med schizofreni, og å utforske dens innvirkning på negative symptomer og kognisjon.

I denne studien vil vi bruke magnetisk resonansspektroskopi (MRS) for å måle glutamatnivåer i prefrontal cortex, med en hypotese om at NAC vil normalisere, og derfor redusere, nivåer av glutamat. Vi vil måle glutationnivåer med både MRS og serumnivåer, og antar at NAC vil øke glutationnivåene i hjernen og systemisk. Vi vil måle negative symptomer før, under og etter behandling med NAC, med en hypotese om en forbedring i NAC-behandlingsgruppen sammenlignet med placebo, basert på funn i litteraturen. Til slutt, som et utforskende mål, vil vi måle ytelse på MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), før og etter NAC-behandling, for å teste effekten av NAC på kognisjon ved schizofreni.

I 40 forsøkspersoner med diagnosen schizofreni eller schizoaffektiv lidelse vil vi gjennomføre en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med NAC (total dagsdose 2400mg) eller placebo over en 8-ukers periode.

• Spesifikt mål 1: Sammenlign glutamat i bilateral dorsolateral prefrontal cortex før og etter NAC vs. placebobehandling ved bruk av MRS

  o Hypotese 1: Prefrontal glutamatkonsentrasjon vil normaliseres (reduseres) etter behandling med NAC, men ikke etter behandling med placebo.

• Spesifikt mål 2: Sammenlign glutation i medial prefrontal cortex før og etter NAC vs. placebobehandling ved bruk av MRS

  • Hypotese 2a: Medial prefrontal kortikal glutationkonsentrasjon vil bli forbedret (økt) etter behandling med NAC, men ikke placebo
  • Hypotese 2b: Serumglutationnivået vil øke etter behandling med NAC, men ikke placebo

• Spesifikt mål 3: Sammenlign negative symptomer før, under og etter NAC vs. placebobehandling

  o Hypotese 3: Negative symptomer vil bli bedre etter behandling med NAC, men ikke placebo

• Undersøkende mål: Vurder ytelsen på MCCB før og etter behandling med NAC vs. placebo

Referanser

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Bør schizofreni behandles som en nevrokognitiv lidelse? Schizophrenia bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Fra revolusjon til evolusjon: Glutamathypotesen om schizofreni og dens implikasjon for behandling. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Målretting av metabotropiske glutamatreseptorer for behandling av kognitive symptomer på schizofreni. Psychopharmacology (Berl) 174, (2004).
4. Do, K.Q. et al. Schizofreni: glutationunderskudd i cerebrospinalvæske og prefrontal cortex in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K.Q. Lavt hjerneglutation og askorbinsyre assosiert med hemming av dopaminopptak under rotteutvikling induserer langsiktig kognitivt underskudd: relevans for schizofreni. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Negativ korrelasjon mellom hjerneglutationnivå og negative symptomer ved schizofreni: En 3T 1H-MRS-studie. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. Løftet om N-acetylcystein i nevropsykiatri. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).