Traitement des symptômes cognitifs et négatifs de la schizophrénie avec la N-acétylcystéine (NAC2)

La schizophrénie est une maladie mentale grave associée à des hallucinations et à des délires (symptômes positifs), à un retrait émotionnel et à une diminution de l'expressivité (symptômes négatifs) et à des problèmes de mémoire, d'attention et d'interaction sociale (troubles cognitifs). Les symptômes positifs, les caractéristiques les plus reconnaissables de la maladie, peuvent être traités efficacement avec les médicaments antipsychotiques disponibles. Les déficits cognitifs et les symptômes négatifs, cependant, sont plus étroitement liés au résultat fonctionnel dans la schizophrénie, et pourtant, il n'existe aucun traitement approuvé pour ces types de déficits (1,2).

Une théorie importante propose que ces déficits et symptômes proviennent de récepteurs dysfonctionnels du principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, le glutamate (3), de deux manières différentes. Premièrement, on pense qu'une diminution de la signalisation des récepteurs du glutamate sur les neurones inhibiteurs entraîne une activité excessive du glutamate dans le cortex préfrontal, entraînant une déficience cognitive (2). Cette diminution de la signalisation des récepteurs du glutamate peut résulter d'une trop faible présence de glutamate au niveau des récepteurs avec des sous-unités mGlu2/3 sur les neurones inhibiteurs. Dans un deuxième mécanisme, des espèces oxydantes excessives entourant les récepteurs du glutamate dans la schizophrénie provoquent un hypofonctionnement des récepteurs (2). Le glutathion, la molécule protectrice la plus importante contre le stress oxydatif dans le cerveau, protège contre cela. Fait important, le glutathion s'est avéré être 52% plus faible dans le cortex préfrontal médian des patients schizophrènes par rapport aux témoins (4). Chez le rat, l'inhibition de la synthèse du glutathion a produit des déficits cognitifs, et une étude récente a montré une corrélation inverse entre le glutathion et les symptômes négatifs chez les patients (5,6). Fait remarquable, il existe un agent qui affecte à la fois le glutamate et le glutathion : le complément alimentaire N-acétylcystéine, ou NAC.

La NAC est un complément alimentaire sûr et largement disponible qui peut modifier la physiopathologie de la schizophrénie en affectant à la fois le glutamate et le glutathion. Au sein du système glutamate, la NAC agit sur les neurones inhibiteurs pour restaurer le tonus inhibiteur sur les neurones glutamatergiques du cortex frontal (7). Une étude publiée en 2012 a montré des niveaux de glutamate normalisés par le NAC dans le cortex cingulaire de patients cocaïnomanes (8). Remarquablement, la NAC est également le précurseur du glutathion, et l'administration de NAC augmente les concentrations sériques de glutathion (9,10). Dans une étude randomisée contrôlée par placebo, l'administration de NAC était corrélée à l'amélioration des symptômes négatifs chez les patients schizophrènes (11). Nous proposons d'étudier les mécanismes du bénéfice thérapeutique putatif de la NAC pour les patients atteints de schizophrénie, et d'explorer son impact sur les symptômes négatifs et la cognition.

Dans cette étude, nous utiliserons la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) pour mesurer les niveaux de glutamate dans le cortex préfrontal, en supposant que la NAC normalisera, et donc réduira, les niveaux de glutamate. Nous mesurerons les niveaux de glutathion à la fois avec le SRM et les niveaux sériques, en supposant que la NAC augmentera les niveaux de glutathion dans le cerveau et de manière systémique. Nous mesurerons les symptômes négatifs avant, pendant et après le traitement par NAC, en faisant l'hypothèse d'une amélioration dans le groupe de traitement NAC par rapport au placebo, sur la base des résultats de la littérature. Enfin, dans un but exploratoire, nous mesurerons les performances de la MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), avant et après le traitement par la NAC, pour tester les effets de la NAC sur la cognition dans la schizophrénie.

Chez 40 sujets ayant reçu un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, nous mènerons une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec NAC (dose quotidienne totale 2400 mg) ou un placebo sur une période de 8 semaines.

• Objectif spécifique 1 : Comparer le glutamate dans le cortex préfrontal dorsolatéral bilatéral avant et après le traitement NAC par rapport au traitement placebo à l'aide de la SRM

  o Hypothèse 1 : La concentration préfrontale de glutamate sera normalisée (réduite) après le traitement avec la NAC, mais pas après le traitement avec le placebo.

• Objectif spécifique 2 : Comparer le glutathion dans le cortex préfrontal médial avant et après le traitement NAC par rapport au traitement placebo en utilisant la SRM

  • Hypothèse 2a : La concentration de glutathion dans le cortex préfrontal médian sera améliorée (augmentée) après le traitement avec la NAC, mais pas avec le placebo
  • Hypothèse 2b : les taux sériques de glutathion seront augmentés après le traitement par la NAC, mais pas par le placebo

• Objectif spécifique 3 : Comparer les symptômes négatifs avant, pendant et après le traitement NAC par rapport au traitement placebo

  o Hypothèse 3 : Les symptômes négatifs seront améliorés après le traitement avec la NAC, mais pas le placebo

• Objectif exploratoire : Évaluer les performances sur le MCCB avant et après le traitement avec la NAC par rapport au placebo

Références

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. La schizophrénie devrait-elle être traitée comme un trouble neurocognitif ? Schizophrénie bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. De la révolution à l'évolution : l'hypothèse du glutamate dans la schizophrénie et son implication dans le traitement. Neuropsychopharmacologie 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Ciblage des récepteurs métabotropiques du glutamate pour le traitement des symptômes cognitifs de la schizophrénie. Psychopharmacologie (Berl) 174, (2004).
4. Do, K.Q. et al. Schizophrénie : déficit en glutathion dans le liquide céphalo-rachidien et le cortex préfrontal in vivo. Journal européen des neurosciences 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K.Q. Un faible taux de glutathion cérébral et d'acide ascorbique associé à une inhibition de l'absorption de dopamine au cours du développement du rat induit un déficit cognitif à long terme : pertinence pour la schizophrénie. Neurobiologie des maladies 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Corrélation négative entre le niveau de glutathion dans le cerveau et les symptômes négatifs dans la schizophrénie : une étude 3T 1H-MRS. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. La promesse de la N-acétylcystéine en neuropsychiatrie. Tendances des sciences pharmacologiques 34, 168-178 (2013).