A skizofrénia kognitív és negatív tüneteinek kezelése N-acetilciszteinnel (NAC2)

A skizofrénia egy súlyos mentális betegség, amely hallucinációkkal és téveszmékkel (pozitív tünetek), érzelmi visszahúzódással és csökkent expresszivitással (negatív tünetek), valamint memória-, figyelem- és szociális interakciós problémákkal (kognitív károsodás) társul. A pozitív tünetek, a betegség legismertebb jellemzői a rendelkezésre álló antipszichotikus gyógyszerekkel hatékonyan kezelhetők. A kognitív hiányosságok és a negatív tünetek azonban szorosabban kapcsolódnak a skizofrénia funkcionális kimeneteléhez, és ennek ellenére nincs jóváhagyott kezelés az ilyen típusú hiányosságokra (1, 2).

Az egyik kiemelkedő elmélet szerint ezek a hiányosságok és tünetek az agy fő serkentő neurotranszmitterének, a glutamátnak (3) diszfunkcionális receptoraiból erednek, két különböző módon. Először is, úgy gondolják, hogy a gátló neuronokon a glutamátreceptorok felől érkező csökkent jelátvitel túlzott glutamátaktivitáshoz vezet a prefrontális kéregben, ami kognitív károsodáshoz vezet (2). Ez a glutamátreceptoroktól származó csökkent jelátvitel abból eredhet, hogy túl kevés glutamát van jelen a gátló neuronokon lévő mGlu2/3 alegységekkel rendelkező receptorokon. Egy másik mechanizmus szerint a skizofrénia esetén a glutamátreceptorokat körülvevő túlzottan oxidáló anyagok a receptorok alulműködését okozzák (2). Ez ellen védelmet nyújt a glutation, az agy oxidatív stresszel szembeni legfontosabb védőmolekulája. Fontos, hogy a glutationt 52%-kal alacsonyabbnak találták skizofrén betegek mediális prefrontális kéregében a kontrollokhoz képest (4). Patkányoknál a glutation szintézis gátlása kognitív hiányosságokat idézett elő, és egy nemrégiben végzett tanulmány fordított korrelációt mutatott ki a glutation és a betegek negatív tünetei között (5, 6). Figyelemre méltó, hogy van egy szer, amely mind a glutamátra, mind a glutationra hatással van: az N-acetilcisztein, vagyis a NAC étrend-kiegészítő.

A NAC egy biztonságos és széles körben elérhető étrend-kiegészítő, amely képes megváltoztatni a skizofrénia patofiziológiáját azáltal, hogy mind a glutamátot, mind a glutationt befolyásolja. A glutamát rendszeren belül a NAC a gátló neuronokra hat, hogy helyreállítsa a glutamáterg neuronok gátló tónusát a frontális kéregben (7). Egy 2012-ben közzétett tanulmány kimutatta, hogy a NAC normalizálta a glutamát szintjét kokainfüggő betegek cinguláris kéregében (8). Figyelemre méltó, hogy a NAC a glutation prekurzora is, és a NAC beadása növeli a szérum glutation koncentrációját (9, 10). Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban a NAC beadása korrelált a skizofrén betegek negatív tüneteinek javulásával (11). Javasoljuk, hogy vizsgáljuk meg a NAC feltételezett terápiás előnyeit a skizofrén betegek számára, és vizsgáljuk meg a negatív tünetekre és a megismerésre gyakorolt ​​hatását.

Ebben a tanulmányban mágneses rezonancia spektroszkópiát (MRS) fogunk használni a glutamátszint mérésére a prefrontális kéregben, feltételezve, hogy a NAC normalizálja, és ezáltal csökkenti a glutamát szintjét. A glutationszintet MRS-sel és szérumszinttel is mérjük, feltételezve, hogy a NAC növeli a glutation szintjét az agyban és szisztémásan. Mérni fogjuk a negatív tüneteket a NAC-kezelés előtt, alatt és után, feltételezve, hogy a NAC-kezeléssel kezelt csoport javult a placebóhoz képest, az irodalomban található megállapítások alapján. Végül feltáró célként megmérjük a MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) teljesítményét a NAC-kezelés előtt és után, hogy teszteljük a NAC-nak a megismerésre gyakorolt ​​hatását skizofréniában.

40 skizofrénia vagy skizoaffektív rendellenesség diagnózisával rendelkező alanynál randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végzünk NAC-val (2400 mg teljes napi adag) vagy placebóval 8 hetes időszakon keresztül.

• 1. specifikus cél: Hasonlítsa össze a glutamátot a kétoldali dorsolateralis prefrontális kéregben NAC előtt és után a placebo kezeléssel MRS-sel

  o 1. hipotézis: A prefrontális glutamát koncentráció normalizálódik (csökkent) a NAC-kezelés után, de nem a placebo-kezelés után.

• 2. specifikus cél: Hasonlítsa össze a glutationt a mediális prefrontális kéregben a NAC előtt és után a placebo kezeléssel MRS-sel

  • 2a hipotézis: A mediális prefrontális kortikális glutation koncentrációja javul (növekszik) a NAC-kezelés után, de nem placebo
  • 2b hipotézis: A szérum glutation szintje nő a NAC-kezelés után, de nem placebóval

• 3. specifikus cél: Hasonlítsa össze a negatív tüneteket a NAC-kezelés előtt, alatt és után a placebo-kezeléssel

  o 3. hipotézis: A negatív tünetek javulnak a NAC-kezelés után, de nem placebóval

• Feltáró cél: Az MCCB teljesítményének értékelése NAC-kezelés előtt és után a placebóval szemben

Hivatkozások

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Kell-e a skizofréniát neurokognitív zavarként kezelni? Schizophrenia bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. A forradalomtól az evolúcióig: A skizofrénia glutamát-hipotézise és annak hatása a kezelésre. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Metabotróp glutamát receptorok célzása a skizofrénia kognitív tüneteinek kezelésére. Psychopharmacology (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. Skizofrénia: glutation hiány a cerebrospinális folyadékban és a prefrontális kéregben in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Az alacsony agyi glutation és aszkorbinsav, amely a dopaminfelvétel gátlásával jár a patkányok fejlődése során, hosszú távú kognitív deficitet indukál: a skizofrénia szempontjából. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Negatív korreláció az agy glutationszintje és a skizofrénia negatív tünetei között: 3T 1H-MRS vizsgálat. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. Az N-acetilcisztein ígérete a neuropszichiátriában. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).