N-乙酰半胱氨酸治疗精神分裂症的认知和阴性症状 (NAC2)

精神分裂症是一种严重的精神疾病，与幻觉和妄想（阳性症状）、情绪退缩和表达能力下降（阴性症状）以及记忆力、注意力和社交互动问题（认知障碍）有关。 阳性症状是该疾病最明显的特征，可以使用可用的抗精神病药物进行有效治疗。 然而，认知缺陷和阴性症状与精神分裂症的功能结果更密切相关，但目前还没有针对这些类型缺陷的批准治疗 (1,2)。

一个著名的理论提出，这些缺陷和症状是由大脑中主要兴奋性神经递质谷氨酸 (3) 的功能障碍受体以两种不同的方式引起的。 首先，据信来自抑制性神经元上谷氨酸受体的信号减少会导致前额皮质中的谷氨酸活性过度，从而导致认知障碍 (2)。 来自谷氨酸受体的信号减少可能是由于抑制性神经元上具有 mGlu2/3 亚基的受体上存在的谷氨酸太少所致。 在第二种机制中，精神分裂症中谷氨酸受体周围的过度氧化物质会导致受体功能减退 (2)。 谷胱甘肽是大脑中抗氧化应激最重要的保护分子，可以防止这种情况发生。 重要的是，与对照组相比，精神分裂症患者的内侧前额叶皮质中的谷胱甘肽含量降低了 52% (4)。 在大鼠中，抑制谷胱甘肽合成会导致认知缺陷，最近的一项研究表明谷胱甘肽与患者的阴性症状呈负相关 (5,6)。 值得注意的是，有一种药物会同时影响谷氨酸和谷胱甘肽：膳食补充剂 N-乙酰半胱氨酸或 NAC。

NAC 是一种安全且广泛使用的膳食补充剂，可能能够通过影响谷氨酸和谷胱甘肽来改变精神分裂症的病理生理学。 在谷氨酸系统内，NAC 作用于抑制性神经元以恢复对额叶皮层谷氨酸能神经元的抑制性基调 (7)。 2012 年发表的一项研究表明，NAC 可使可卡因依赖患者扣带皮层中的谷氨酸水平正常化 (8)。 值得注意的是，NAC 也是谷胱甘肽的前体，服用 NAC 会增加血清谷胱甘肽浓度 (9,10)。 在一项随机、安慰剂对照研究中，NAC 给药与精神分裂症患者阴性症状的改善相关 (11)。 我们建议研究 NAC 对精神分裂症患者的假定治疗益处的机制，并探讨其对阴性症状和认知的影响。

在这项研究中，我们将使用磁共振波谱 (MRS) 来测量前额皮质中的谷氨酸水平，假设 NAC 会使谷氨酸水平正常化，从而降低谷氨酸水平。 我们将用 MRS 和血清水平测量谷胱甘肽水平，假设 NAC 会增加大脑和全身的谷胱甘肽水平。 我们将在 NAC 治疗之前、期间和之后测量阴性症状，并根据文献中的发现假设 NAC 治疗组与安慰剂组相比有所改善。 最后，作为探索性目标，我们将测量 NAC 治疗前后 MATRICS 共识认知电池 (MCCB) 的表现，以测试 NAC 对精神分裂症认知的影响。

在 40 名诊断为精神分裂症或分裂情感障碍的受试者中，我们将在 8 周的时间内使用 NAC（每日总剂量 2400 毫克）或安慰剂进行随机、双盲、安慰剂对照研究。

• 具体目标 1：使用 MRS 比较 NAC 与安慰剂治疗前后双侧背外侧前额叶皮质中的谷氨酸

  o 假设 1：前额叶谷氨酸浓度在 NAC 治疗后会正常化（降低），但在安慰剂治疗后不会。

• 具体目标 2：使用 MRS 比较 NAC 与安慰剂治疗前后内侧前额叶皮质中的谷胱甘肽

  • 假设 2a：用 NAC 治疗后内侧前额叶皮质谷胱甘肽浓度会得到改善（增加），但安慰剂不会
  • 假设 2b：用 NAC 治疗后血清谷胱甘肽水平会升高，但安慰剂不会

• 具体目标 3：比较 NAC 与安慰剂治疗之前、期间和之后的阴性症状

  o 假设 3：NAC 治疗后阴性症状会得到改善，但安慰剂不会

• 探索性目标：评估 NAC 与安慰剂治疗前后 MCCB 的性能

参考

1. Green, M. F. 和 Nuchterlein, K. H. 精神分裂症应该被视为神经认知障碍吗？ 精神分裂症公报 25, 309-318 (1999)。
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. 从革命到进化：精神分裂症的谷氨酸假说及其治疗意义。 神经精神药理学 37, 4-15 (2011)。
3. Moghaddam, B. 针对代谢型谷氨酸受体治疗精神分裂症的认知症状。 精神药理学 (Berl) 174, (2004)。
4. 做，K. Q. 等人。 精神分裂症：体内脑脊液和前额皮质中的谷胱甘肽缺乏。 欧洲神经科学杂志 12, 3721-3728 (2000)。
5. Castagné, V.、Rougemont, M.、Cuenod, M. 和 Do, K. Q. 大鼠发育过程中与多巴胺摄取抑制相关的低脑谷胱甘肽和抗坏血酸会导致长期认知缺陷：与精神分裂症的相关性。 疾病神经生物学 15, 93-105 (2004)。
6. 松泽，D.等。 脑谷胱甘肽水平与精神分裂症阴性症状的负相关：一项 3T 1H-MRS 研究。 PLoS ONE 3，e1944 (2008)。
7. Berk, M.、Malhi, G. S.、Gray, L. J. 和 Dean, O. M. N-乙酰半胱氨酸在神经精神病学中的前景。 药理学趋势 34, 168-178 (2013)。