Tratamento de sintomas cognitivos e negativos na esquizofrenia com N-acetilcisteína (NAC2)

A esquizofrenia é uma doença mental grave associada a alucinações e delírios (sintomas positivos), retraimento emocional e diminuição da expressividade (sintomas negativos) e problemas de memória, atenção e interação social (deficiência cognitiva). Os sintomas positivos, as características mais reconhecíveis da doença, podem ser tratados de forma eficaz com os medicamentos antipsicóticos disponíveis. Déficits cognitivos e sintomas negativos, no entanto, estão mais intimamente relacionados ao resultado funcional na esquizofrenia e, ainda assim, não há tratamento aprovado para esses tipos de déficits (1,2).

Uma teoria proeminente propõe que esses déficits e sintomas surgem de receptores disfuncionais para o principal neurotransmissor excitatório no cérebro, o glutamato (3), de duas maneiras diferentes. Primeiro, acredita-se que a diminuição da sinalização dos receptores de glutamato em neurônios inibitórios leva à atividade excessiva de glutamato no córtex pré-frontal, resultando em comprometimento cognitivo (2). Essa sinalização diminuída dos receptores de glutamato pode resultar de muito pouco glutamato presente nos receptores com subunidades mGlu2/3 em neurônios inibitórios. Em um segundo mecanismo, espécies oxidantes excessivas ao redor dos receptores de glutamato na esquizofrenia causam hipofunção do receptor (2). A glutationa, a molécula protetora mais importante contra o estresse oxidativo no cérebro, é protetora contra isso. É importante ressaltar que a glutationa foi 52% menor no córtex pré-frontal medial de pacientes com esquizofrenia em comparação com os controles (4). Em ratos, a inibição da síntese de glutationa produziu déficits cognitivos, e um estudo recente mostrou uma correlação inversa entre glutationa e sintomas negativos em pacientes (5,6). Notavelmente, existe um agente que afeta tanto o glutamato quanto a glutationa: o suplemento dietético N-acetilcisteína, ou NAC.

NAC é um suplemento dietético seguro e amplamente disponível que pode alterar a fisiopatologia da esquizofrenia afetando tanto o glutamato quanto a glutationa. Dentro do sistema do glutamato, o NAC atua nos neurônios inibitórios para restaurar o tônus ​​inibitório nos neurônios glutamatérgicos no córtex frontal (7). Um estudo publicado em 2012 mostrou níveis de glutamato normalizados por NAC no córtex cingulado de pacientes dependentes de cocaína (8). Notavelmente, NAC também é o precursor da glutationa, e a administração de NAC aumenta as concentrações séricas de glutationa (9,10). Em um estudo randomizado, controlado por placebo, a administração de NAC correlacionou-se com a melhora dos sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia (11). Propomos investigar os mecanismos do suposto benefício terapêutico do NAC para pacientes com esquizofrenia e explorar seu impacto nos sintomas negativos e na cognição.

Neste estudo, usaremos a espectroscopia de ressonância magnética (ERM) para medir os níveis de glutamato no córtex pré-frontal, levantando a hipótese de que o NAC normalizará e, portanto, reduzirá os níveis de glutamato. Mediremos os níveis de glutationa com os níveis de MRS e séricos, levantando a hipótese de que o NAC aumentará os níveis de glutationa no cérebro e sistemicamente. Mediremos os sintomas negativos antes, durante e após o tratamento com NAC, hipotetizando uma melhora no grupo de tratamento com NAC em comparação ao placebo, com base nos achados da literatura. Finalmente, como objetivo exploratório, mediremos o desempenho na MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), antes e depois do tratamento com NAC, para testar os efeitos da NAC na cognição na esquizofrenia.

Em 40 indivíduos com diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, conduziremos um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com NAC (dose diária total de 2400mg) ou placebo durante um período de 8 semanas.

• Objetivo Específico 1: Comparar o glutamato no córtex pré-frontal dorsolateral bilateral antes e depois do tratamento com NAC versus placebo usando MRS

  o Hipótese 1: A concentração pré-frontal de glutamato será normalizada (reduzida) após o tratamento com NAC, mas não após o tratamento com placebo.

• Objetivo Específico 2: Comparar a glutationa no córtex pré-frontal medial antes e depois do tratamento NAC vs. placebo usando MRS

  • Hipótese 2a: A concentração de glutationa cortical pré-frontal medial será melhorada (aumentada) após o tratamento com NAC, mas não com placebo
  • Hipótese 2b: Os níveis séricos de glutationa aumentarão após o tratamento com NAC, mas não com placebo

• Objetivo Específico 3: Comparar os sintomas negativos antes, durante e após o tratamento com NAC vs. placebo

  o Hipótese 3: Os sintomas negativos melhorarão após o tratamento com NAC, mas não com placebo

• Objetivo Exploratório: Avaliar o desempenho no MCCB antes e após o tratamento com NAC vs. placebo

Referências

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. A esquizofrenia deve ser tratada como um transtorno neurocognitivo? Boletim de esquizofrenia 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Da Revolução à Evolução: A Hipótese do Glutamato da Esquizofrenia e suas Implicações para o Tratamento. Neuropsicofarmacologia 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Visando receptores metabotrópicos de glutamato para o tratamento dos sintomas cognitivos da esquizofrenia. Psychopharmacology (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. Esquizofrenia: déficit de glutationa no líquido cefalorraquidiano e no córtex pré-frontal in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Baixa glutationa cerebral e ácido ascórbico associados à inibição da captação de dopamina durante o desenvolvimento do rato induzem déficit cognitivo de longo prazo: relevância para a esquizofrenia. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Correlação negativa entre o nível de glutationa cerebral e sintomas negativos na esquizofrenia: um estudo 3T 1H-MRS. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. A promessa da N-acetilcisteína em neuropsiquiatria. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).