Behandeling van cognitieve en negatieve symptomen bij schizofrenie met N-acetylcysteïne (NAC2)

Schizofrenie is een ernstige psychische aandoening die gepaard gaat met hallucinaties en wanen (positieve symptomen), emotionele terugtrekking en verminderde expressiviteit (negatieve symptomen) en problemen met geheugen, aandacht en sociale interactie (cognitieve stoornissen). Positieve symptomen, de meest herkenbare kenmerken van de ziekte, kunnen effectief worden behandeld met beschikbare antipsychotica. Cognitieve stoornissen en negatieve symptomen zijn echter nauwer gerelateerd aan de functionele uitkomst bij schizofrenie, en toch is er geen goedgekeurde behandeling voor dit soort stoornissen (1,2).

Een prominente theorie stelt dat deze tekorten en symptomen op twee verschillende manieren voortkomen uit disfunctionele receptoren voor de belangrijkste prikkelende neurotransmitter in de hersenen, glutamaat (3). Ten eerste wordt aangenomen dat verminderde signalering van glutamaatreceptoren op remmende neuronen leidt tot overmatige glutamaatactiviteit in de prefrontale cortex, resulterend in cognitieve stoornissen (2). Deze verminderde signalering van glutamaatreceptoren kan het gevolg zijn van te weinig glutamaat aanwezig op receptoren met mGlu2/3-subeenheden op remmende neuronen. In een tweede mechanisme veroorzaken overmatige oxiderende soorten rond glutamaatreceptoren bij schizofrenie receptorhypofunctie (2). Glutathion, het belangrijkste beschermende molecuul tegen oxidatieve stress in de hersenen, beschermt hiertegen. Belangrijk is dat glutathion 52% lager bleek te zijn in de mediale prefrontale cortex van schizofreniepatiënten in vergelijking met controles (4). Bij ratten veroorzaakte remming van de glutathionsynthese cognitieve gebreken, en een recent onderzoek toonde een omgekeerde correlatie aan tussen glutathion en negatieve symptomen bij patiënten (5,6). Opmerkelijk genoeg is er een middel dat zowel glutamaat als glutathion aantast: het voedingssupplement N-acetylcysteïne, ofwel NAC.

NAC is een veilig en algemeen verkrijgbaar voedingssupplement dat mogelijk de pathofysiologie van schizofrenie kan veranderen door zowel glutamaat als glutathion te beïnvloeden. Binnen het glutamaatsysteem werkt NAC in op remmende neuronen om de remmende tonus op glutamaterge neuronen in de frontale cortex te herstellen (7). Een studie gepubliceerd in 2012 toonde NAC genormaliseerde glutamaatniveaus in cingulate cortex van cocaïne-afhankelijke patiënten (8). Opmerkelijk genoeg is NAC ook de voorloper van glutathion, en de toediening van NAC verhoogt de glutathionconcentraties in het serum (9,10). In één gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie correleerde NAC-toediening met verbetering van negatieve symptomen bij schizofreniepatiënten (11). We stellen voor om de mechanismen van het vermeende therapeutische voordeel van NAC voor patiënten met schizofrenie te onderzoeken, en om de impact ervan op negatieve symptomen en cognitie te onderzoeken.

In deze studie zullen we magnetische resonantiespectroscopie (MRS) gebruiken om glutamaatniveaus in de prefrontale cortex te meten, in de hypothese dat NAC de niveaus van glutamaat zal normaliseren en daarom zal verlagen. We zullen de glutathionspiegels meten met zowel MRS- als serumspiegels, in de hypothese dat NAC de glutathionspiegels in de hersenen en systemisch zal verhogen. We zullen negatieve symptomen meten voor, tijdens en na behandeling met NAC, waarbij we een verbetering in de NAC-behandelingsgroep veronderstellen in vergelijking met placebo, op basis van bevindingen in de literatuur. Ten slotte zullen we, als verkennend doel, de prestaties meten op de MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), voor en na NAC-behandeling, om de effecten van NAC op cognitie bij schizofrenie te testen.

Bij 40 proefpersonen met de diagnose schizofrenie of schizoaffectieve stoornis zullen we een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitvoeren met NAC (totale dagelijkse dosis 2400 mg) of placebo gedurende een periode van 8 weken.

• Specifiek doel 1: Vergelijk glutamaat in bilaterale dorsolaterale prefrontale cortex voor en na behandeling met NAC vs. placebo met behulp van MRS

  o Hypothese 1: Prefrontale glutamaatconcentratie zal worden genormaliseerd (verlaagd) na behandeling met NAC, maar niet na behandeling met placebo.

• Specifiek doel 2: Vergelijk glutathion in de mediale prefrontale cortex voor en na behandeling met NAC vs. placebo met behulp van MRS

  • Hypothese 2a: Mediale prefrontale corticale glutathionconcentratie zal worden verbeterd (verhoogd) na behandeling met NAC, maar niet met placebo
  • Hypothese 2b: Serumglutathionspiegels zullen verhoogd zijn na behandeling met NAC, maar niet na placebo

• Specifiek doel 3: Vergelijk negatieve symptomen voor, tijdens en na behandeling met NAC vs. placebo

  o Hypothese 3: Negatieve symptomen zullen verbeteren na behandeling met NAC, maar niet met placebo

• Verkennend doel: Beoordeel de prestaties op de MCCB voor en na behandeling met NAC vs. placebo

Referenties

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Moet schizofrenie worden behandeld als een neurocognitieve stoornis? Schizofrenie bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Van revolutie tot evolutie: de glutamaathypothese van schizofrenie en de implicatie ervan voor de behandeling. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Gericht op metabotrope glutamaatreceptoren voor de behandeling van de cognitieve symptomen van schizofrenie. Psychofarmacologie (Berl) 174, (2004).
4. Do, K.Q. et al. Schizofrenie: tekort aan glutathion in hersenvocht en prefrontale cortex in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K.Q. Laag hersenglutathion en ascorbinezuur geassocieerd met remming van de opname van dopamine tijdens de ontwikkeling van de rat veroorzaken een cognitief tekort op de lange termijn: relevantie voor schizofrenie. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Negatieve correlatie tussen hersenglutathionniveau en negatieve symptomen bij schizofrenie: een 3T 1H-MRS-onderzoek. PLoS EEN 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G.S., Gray, L.J. & Dean, O.M. De belofte van N-acetylcysteïne in de neuropsychiatrie. Trends in farmacologische wetenschappen 34, 168-178 (2013).