Behandlung kognitiver und negativer Symptome bei Schizophrenie mit N-Acetylcystein (NAC2)

Schizophrenie ist eine schwere psychische Erkrankung, die mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen (positive Symptome), emotionalem Rückzug und verminderter Ausdrucksfähigkeit (negative Symptome) sowie Problemen mit Gedächtnis, Aufmerksamkeit und sozialer Interaktion (kognitive Beeinträchtigung) einhergeht. Positive Symptome, die erkennbarsten Merkmale der Krankheit, können mit verfügbaren Antipsychotika wirksam behandelt werden. Kognitive Defizite und negative Symptome sind jedoch enger mit dem funktionellen Ergebnis bei Schizophrenie verbunden, und dennoch gibt es keine zugelassene Behandlung für diese Art von Defiziten (1,2).

Eine bekannte Theorie besagt, dass diese Defizite und Symptome auf zwei verschiedene Arten von dysfunktionalen Rezeptoren für den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im Gehirn, Glutamat (3), herrühren. Erstens wird angenommen, dass eine verringerte Signalübertragung von Glutamatrezeptoren auf inhibitorischen Neuronen zu einer übermäßigen Glutamataktivität im präfrontalen Kortex führt, was zu einer kognitiven Beeinträchtigung führt (2). Diese verringerte Signalübertragung von Glutamatrezeptoren kann darauf zurückzuführen sein, dass zu wenig Glutamat an Rezeptoren mit mGlu2/3-Untereinheiten auf inhibitorischen Neuronen vorhanden ist. In einem zweiten Mechanismus verursachen übermäßig oxidierende Spezies, die Glutamatrezeptoren bei Schizophrenie umgeben, eine Rezeptorunterfunktion (2). Dagegen schützt Glutathion, das wichtigste Schutzmolekül gegen oxidativen Stress im Gehirn. Wichtig ist, dass Glutathion im medialen präfrontalen Kortex von Schizophrenie-Patienten im Vergleich zu Kontrollen um 52 % niedriger war (4). Bei Ratten führte die Hemmung der Glutathionsynthese zu kognitiven Defiziten, und eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine umgekehrte Korrelation zwischen Glutathion und negativen Symptomen bei Patienten (5,6). Bemerkenswerterweise gibt es einen Wirkstoff, der sowohl Glutamat als auch Glutathion beeinflusst: das Nahrungsergänzungsmittel N-Acetylcystein oder NAC.

NAC ist ein sicheres und weit verbreitetes Nahrungsergänzungsmittel, das möglicherweise die Pathophysiologie der Schizophrenie verändern kann, indem es sowohl Glutamat als auch Glutathion beeinflusst. Innerhalb des Glutamatsystems wirkt NAC auf inhibitorische Neuronen, um den inhibitorischen Ton auf glutamatergen Neuronen im frontalen Kortex wiederherzustellen (7). Eine 2012 veröffentlichte Studie zeigte NAC-normalisierte Glutamatspiegel im cingulären Kortex kokainabhängiger Patienten (8). Bemerkenswerterweise ist NAC auch der Vorläufer von Glutathion, und die Verabreichung von NAC erhöht die Glutathionkonzentrationen im Serum (9,10). In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie korrelierte die Verabreichung von NAC mit einer Verbesserung der Negativsymptome bei Schizophreniepatienten (11). Wir schlagen vor, die Mechanismen des mutmaßlichen therapeutischen Nutzens von NAC für Patienten mit Schizophrenie zu untersuchen und seine Auswirkungen auf negative Symptome und Kognition zu untersuchen.

In dieser Studie werden wir Magnetresonanzspektroskopie (MRS) verwenden, um die Glutamatspiegel im präfrontalen Cortex zu messen, wobei wir die Hypothese aufstellen, dass NAC die Glutamatspiegel normalisieren und daher reduzieren wird. Wir werden die Glutathionspiegel sowohl mit MRS als auch mit Serumspiegeln messen, wobei wir die Hypothese aufstellen, dass NAC die Glutathionspiegel im Gehirn und systemisch erhöhen wird. Wir werden negative Symptome vor, während und nach der Behandlung mit NAC messen und auf der Grundlage von Erkenntnissen in der Literatur eine Verbesserung in der NAC-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo vermuten. Schließlich werden wir als exploratives Ziel die Leistung mit der MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) vor und nach der NAC-Behandlung messen, um die Auswirkungen von NAC auf die Kognition bei Schizophrenie zu testen.

Bei 40 Probanden mit der Diagnose Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung werden wir über einen Zeitraum von 8 Wochen eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit NAC (Tagesgesamtdosis 2400 mg) oder Placebo durchführen.

• Spezifisches Ziel 1: Vergleich von Glutamat im bilateralen dorsolateralen präfrontalen Cortex vor und nach NAC vs. Placebo-Behandlung unter Verwendung von MRS

  o Hypothese 1: Die präfrontale Glutamatkonzentration wird nach Behandlung mit NAC normalisiert (reduziert), aber nicht nach Behandlung mit Placebo.

• Spezifisches Ziel 2: Vergleich von Glutathion im medialen präfrontalen Cortex vor und nach NAC vs. Placebo-Behandlung unter Verwendung von MRS

  • Hypothese 2a: Die mediale präfrontale kortikale Glutathionkonzentration wird nach Behandlung mit NAC verbessert (erhöht), aber nicht mit Placebo
  • Hypothese 2b: Serumglutathionspiegel werden nach Behandlung mit NAC erhöht, aber nicht Placebo

• Spezifisches Ziel 3: Vergleich negativer Symptome vor, während und nach der Behandlung mit NAC vs. Placebo

  o Hypothese 3: Negativsymptome bessern sich nach Behandlung mit NAC, aber nicht mit Placebo

• Untersuchungsziel: Bewerten Sie die Leistung auf dem MCCB vor und nach der Behandlung mit NAC vs. Placebo

Verweise

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Sollte Schizophrenie als neurokognitive Störung behandelt werden? Schizophrenia Bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Von der Revolution zur Evolution: Die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie und ihre Auswirkungen auf die Behandlung. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Targeting von metabotropen Glutamatrezeptoren zur Behandlung der kognitiven Symptome von Schizophrenie. Psychopharmakologie (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. Schizophrenie: Glutathion-Defizit in der Zerebrospinalflüssigkeit und im präfrontalen Kortex in vivo. Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Niedriges Glutathion und Ascorbinsäure im Gehirn, verbunden mit einer Hemmung der Dopaminaufnahme während der Entwicklung der Ratte, induzieren ein langfristiges kognitives Defizit: Relevanz für Schizophrenie. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Negative Korrelation zwischen Glutathionspiegel im Gehirn und negativen Symptomen bei Schizophrenie: Eine 3T 1H-MRS-Studie. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. Das Versprechen von N-Acetylcystein in der Neuropsychiatrie. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).