Pre-POINT-Early Study
1型糖尿病の一次予防における免疫効果のための幼い頃の経口インスリンを使用したパイロット研究
調査の概要
詳細な説明
Pre-POINT-Early スタディの目的は、先行する Pre-POINT スタディの結果、すなわち 67.5 mg の経口インスリンの 1 日用量での安全性と免疫効果を調査し、統合することです。 年少の子供は Pre-POINT-Early でテストされるため、67.5 mg の用量は、3 か月間の 7.5 mg で開始し、その後 22.5 mg への曝露が 3 か月続く用量漸増によって到達し、望ましい 67.5 mg の用量に到達します。 22人の子供に6か月間投与されました。
経口投与用の活性物質はヒトインスリンであり、ヒトインスリン産生のための遺伝子を追加することによって遺伝的に改変された大腸菌の特別な非疾患産生実験株で合成されます (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . ヒトインスリンの物理的、化学的、および薬学的特性は、製造業者によって十分に文書化されています. 経口インスリンは、7.5 を含むカプセルとして適用されます。 22.5 mg および 67.5 mg の活性物質と充填物質のセルロース。 経口投与後、インスリンは胃酸によって急速に分解されます。 したがって、腸管送達および全身での利用可能性は低く、活性型インスリンの有効性は口腔粘膜に限定される可能性があります。
人間の研究では、経口インスリン投与は安全であり、1 日あたり 2.5 ～ 7.5 mg の用量で有害な副作用はありませんでした。 さらに、ボニファシオ等。 Pre-POINT 研究は、1 型糖尿病の遺伝的リスクが高い子供にインスリンを毎日経口投与した最初の一次自己抗原ワクチンの用量設定研究です。 Pre-POINT でテストされたすべての用量 (2.5 mg、7.5 mg、22.5 mg、および 67.5 mg) の経口インスリンは安全であると見なされました。治験薬またはプラセボを投与された子供は、投薬後に低血糖エピソードを経験せず、アレルギー反応もありませんでした。観察した。
経口投与の Pre-POINT-Early の意図する用量は、1 日あたり 7.5、22.5、および 67.5 mg です。 この研究の目的は、7.5 mg の用量 (3 か月) から開始して、22.5 mg の用量 (3 か月) に移行し、最高用量の 67.5 mg (6 か月) のインスリンに経口インスリンを毎日投与するかどうかを判断することです。 1 型糖尿病の遺伝的リスクが高い 6 か月から 2 年間は、免疫調節の特徴を備えたインスリンおよび/またはプロインスリンに対する免疫応答を誘発します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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München、ドイツ、80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
1 型糖尿病の一等親血縁者がいて、HLA DR4-DQB1*0302 または HLA DR4-DQB1*0304 ハプロタイプを含む HLA 遺伝子型を持ち、以下の対立遺伝子のいずれも含まない生後 6 か月から 2 歳の子供またはハプロタイプ: DR 11、DR 12、DQB1*0602、DR7-DQB1*0303、DR14-DQB1*0503
そしてそうでなければならない
- -募集時に膵島自己抗体が陰性。
除外基準:
- -評価を妨害するか、免疫抑制を引き起こす可能性のある付随する疾患または治療は、研究者によって判断されます。
- -別の介入試験への以前または現在の参加。
- コンプライアンスの低下に関連する可能性のある状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：経口インスリン カプセル (3 つの用量強度を使用した用量漸増)
用量 1 は 7.5 mg の rH-インスリン結晶です。用量 2 は 22.5 mg の rH-インスリン結晶です。用量 3 は 67.5 mg の rH-インスリン結晶です。
インスリン結晶は、充填物質 (微結晶性セルロースで総重量 200 mg) と一緒に処方され、ハード ゼラチン カプセルに含まれています。
試験治療は経口で行う。
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合計12か月の治療;用量漸増計画: 7.5 mg またはプラセボによる毎日の治療を 3 か月間。次の 3 か月間は、22.5 mg またはプラセボで毎日の治療に増やします。治療期間の最後の 6 か月間は、67.5 mg またはプラセボを毎日の治療に増やします。
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PLACEBO_COMPARATOR：プラセボカプセル
充填物質（微結晶性セルロース）を含むプラセボカプセルによる毎日の治療。
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合計12か月の治療;充填物質（微結晶性セルロース）を含むインスリンまたはプラセボカプセルによる毎日の治療。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インスリンに対する CD4+ T 細胞免疫応答の活性化
時間枠：12ヶ月の治療で刺激指数として測定されたCD4 + T細胞応答のベースライン（訪問1）からの変化
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免疫効果の主な結果は、インスリンに対する免疫応答 (抗体または CD4+ T 細胞) の活性化です。
各参加者は、応答に到達したかどうかで分類されます。
応答は、>3.0 の刺激指数に達する>2 倍の増加として定義されます。
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12ヶ月の治療で刺激指数として測定されたCD4 + T細胞応答のベースライン（訪問1）からの変化
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インスリンに対する抗体反応の活性化。
時間枠：12ヶ月の治療でインスリンへの血清IgG結合（測定単位、cpm）およびインスリンへの唾液IgA結合（測定単位、cpm）として測定された抗体のベースライン（訪問1）からの変化
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抗体応答は、ベースラインから 12 か月までのインスリンへの血清 IgG 結合のベースラインからの 10 cpm を超える増加、または 12 か月でのインスリンへの陽性の唾液 IgA 結合として定義されます。
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12ヶ月の治療でインスリンへの血清IgG結合（測定単位、cpm）およびインスリンへの唾液IgA結合（測定単位、cpm）として測定された抗体のベースライン（訪問1）からの変化
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インスリンに対する CD4+ T 細胞応答の遺伝子発現。
時間枠：12ヶ月の来院時のインスリン応答性CD4 + T細胞の遺伝子発現プロファイル測定。
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インスリン治療群の応答者の数は、プラセボ治療群の応答者の数と比較されます。
副次的な結果として、インスリンに対する抗体応答、インスリンに対する CD4+ T 細胞応答、およびプロインスリンに対する CD4+ T 細胞応答の個々の測定値におけるレスポンダーの状態を、インスリン治療群とプラセボ治療群の間で比較します。
機構的な副次的アウトカムについては、Treg 遺伝子発現プロファイル、IFNg プロファイル、および Treg/IFNg 細胞比を有するインスリン応答性およびプロインスリン応答性 CD4+ T 細胞の割合を、インスリン治療群とプラセボ治療群の間で比較します。
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12ヶ月の来院時のインスリン応答性CD4 + T細胞の遺伝子発現プロファイル測定。
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低血糖症
時間枠：ベースライン時 (訪問 1) およびその後の各用量変更時 (訪問 2 および 3) で測定
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-治験薬を受け取ってから2時間以内の代謝変化。
これは、新しい用量ごとに経口インスリンまたはプラセボの最初の投与時に実行されます (訪問 1、訪問 2、および訪問 3)。
これらの来院時に、治験薬の投与後 0 分、30 分、60 分、および 120 分に血糖値を測定して、治療が <50 mg/dl (<2.8 mmol/L) と定義される低血糖を誘発するかどうかを判断します。 .
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ベースライン時 (訪問 1) およびその後の各用量変更時 (訪問 2 および 3) で測定
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総 IgE 濃度の変化
時間枠：治療3ヶ月時の総IgE濃度のベースライン(訪問1)からの変化、治療6ヶ月時の総IgE濃度のベースライン(訪問1)からの変化、治療12ヶ月時の総IgE濃度のベースライン(訪問1)からの変化処理
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目的は、研究薬に対する予期しないアレルギーを検出することです。
総ＩｇＥは、来院１時、および経口インスリンまたはプラセボの各投与の終了時に測定される。
ベースラインからの濃度の変化が報告され、3回の用量のそれぞれについて、プラセボと治験薬で治療された参加者の間で比較されます。
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治療3ヶ月時の総IgE濃度のベースライン(訪問1)からの変化、治療6ヶ月時の総IgE濃度のベースライン(訪問1)からの変化、治療12ヶ月時の総IgE濃度のベースライン(訪問1)からの変化処理
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治験薬特異的IgE
時間枠：ベースライン (訪問 1) と治療の終了 (12 ヶ月)。
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目的は、研究薬に対する予期しないアレルギーを検出することです。
インスリン特異的ＩｇＥ（ｃｐｍ）は、来院１時および治療終了時に放射結合免疫沈降アッセイを用いて測定される。
各子供は、12か月後にインスリンに対するIgE抗体の出現について陽性または陰性に分類され、インスリンに対するIgE抗体を持つ子供の数がプラセボおよび治験薬治療群で報告されます。
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ベースライン (訪問 1) と治療の終了 (12 ヶ月)。
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GADおよびIA-2自己抗体
時間枠：負でなければならないベースラインと、3 か月、6 か月、9 か月、および 12 か月で測定されます。
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目的は、膵島自己抗体陽性へのセロコンバージョンを検出することです。
測定は、放射結合免疫沈降アッセイを使用して実行されます。
追跡中に2回陽性になった子供は治療を中止します。
プラセボ群と治験薬治療群でGADまたはIA-2に対する自己抗体を発症する子供の数を比較する。
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負でなければならないベースラインと、3 か月、6 か月、9 か月、および 12 か月で測定されます。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象
時間枠：研究訪問1から12か月の訪問またはドロップアウトまでの参加期間。
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有害事象は、各参加者の参加期間を通じて報告されます。
分析では、治験薬による治療中（合計および各投与期間中）の有害事象の数と頻度を、プラセボ治療を受けた子供の有害事象の数と頻度と比較します。
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研究訪問1から12か月の訪問またはドロップアウトまでの参加期間。
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
- 主任研究者：Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD、DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
- 主任研究者：Peter Achenbach, PD Dr., MD、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
出版物と役立つリンク
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研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
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最初の投稿 (見積もり)
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