Pre-POINT-tidlig undersøgelse
Pilotundersøgelse med brug af oral insulin i en tidlig alder for immuneffekt i primær forebyggelse af type 1-diabetes
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Formålet med Pre-POINT-Early Study er at undersøge og konsolidere resultaterne fra det foregående Pre-POINT-studie, nemlig sikkerhed og immuneffekt ved en daglig dosis på 67,5 mg oral insulin. Da yngre børn vil blive testet i Pre-POINT-Early, vil dosis på 67,5 mg blive nået ved dosiseskalering, der starter ved 7,5 mg i 3 måneder efterfulgt af eksponering for 22,5 mg i 3 måneder, og når den ønskede dosis på 67,5 mg, som er administreret i 6 måneder hos 22 børn.
Det aktive stof til oral anvendelse er human insulin, syntetiseret i en speciel ikke-sygdomsproducerende laboratoriestamme af Escherichia coli-bakterier, der er blevet genetisk ændret ved tilføjelse af genet for human insulinproduktion (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . De fysiske, kemiske og farmaceutiske egenskaber af human insulin er veldokumenteret af producenten. Oral insulin vil blive påført som en kapsel indeholdende 7,5; 22,5 og 67,5 mg af det aktive stof sammen med fyldstof cellulose. Efter oral administration vil insulin hurtigt blive nedbrudt af mavesyrer. Enterisk levering og systemisk tilgængelighed er derfor usandsynlig, og effektiviteten af aktivt insulin er sandsynligvis begrænset til mundslimhinden.
I humane undersøgelser var oral insulinadministration sikker og uden bivirkninger ved doser mellem 2,5 og 7,5 mg dagligt. Derudover Bonifacio et al. har gennemført og afsluttet Pre-POINT-studiet, det første primære autoantigenvaccinationsdosisfindende studie, hvor børn med høj genetisk risiko for type 1-diabetes fik dagligt insulin oralt. Oral insulin ved alle testede doser (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg og 67,5 mg) i Pre-POINT blev anset for at være sikre: Ingen af de børn, der fik studielægemiddel eller placebo, oplevede hypoglykæmiske episoder efter administration af medicin, og ingen allergiske reaktioner var observeret.
De tilsigtede Pre-POINT-Early doser til oral applikation er 7,5, 22,5 og 67,5 mg pr. dag. Formålet med undersøgelsen er at bestemme, om daglig administration af oral insulin startende med dosis 7,5 mg (3 måneder), der går over til dosis 22,5 mg (3 måneder) og til den højeste dosis på 67,5 mg (6 måneder) insulin til små børn i alderen 6 måneder til 2 år med høj genetisk risiko for T1DM inducerer immunreaktioner på insulin og/eller proinsulin med træk ved immunregulering.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
München, Tyskland, 80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Børn i alderen 6 måneder til 2 år, som har en førstegradsslægtning med type 1-diabetes og har en HLA-genotype, der inkluderer en HLA DR4-DQB1*0302 eller HLA DR4-DQB1*0304 haplotype, og som ikke inkluderer en af følgende alleler eller haplotyper: DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503
og skal være
- Ø-autoantistof negativt på tidspunktet for rekruttering.
Ekskluderingskriterier:
- Samtidig sygdom eller behandling, som kan forstyrre vurderingen eller forårsage immunsuppression, som vurderet af efterforskerne.
- Tidligere eller nuværende deltagelse i et andet interventionsforsøg.
- Enhver tilstand, der kan være forbundet med dårlig overholdelse.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: FOREBYGGELSE
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: TRIPLE
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: oral insulinkapsel (dosiseskalering ved brug af 3 dosisstyrker)
Dosis 1 er 7,5 mg rH-insulinkrystaller; dosis 2 er 22,5 mg rH-insulinkrystaller; dosis 3 er 67,5 mg rH-insulinkrystaller.
Insulinkrystallerne er formuleret sammen med fyldstof (mikrokrystallinsk cellulose til en totalvægt på 200 mg) og indeholdt i hårde gelatinekapsler.
Studiebehandlingen vil blive givet oralt.
|
I alt 12 måneders behandling; dosiseskaleringsskema: daglig behandling med 7,5 mg eller placebo i 3 måneder; stigning til daglig behandling med 22,5 mg eller placebo i de følgende 3 måneder; stigende til daglig behandling med 67,5 mg eller placebo i de sidste 6 måneder af behandlingsperioden.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo kapsel
Daglig behandling med placebokapsler indeholdende fyldstof (mikrokrystallinsk cellulose).
|
I alt 12 måneders behandling; daglig behandling med insulin eller placebo-kapsler indeholdende fyldstof (mikrokrystallinsk cellulose).
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Aktivering af en CD4+ T-celle immunrespons mod insulin
Tidsramme: ændring fra baseline (besøg 1) i CD4+ T-cellerespons målt som et stimulationsindeks ved 12 måneders behandling
|
Det primære resultat for immuneffektivitet er aktiveringen af et immunrespons (antistof eller CD4+ T-celle) mod insulin.
Hver deltager vil blive kategoriseret som at nå et svar eller ej.
En respons er defineret som en >2 gange stigning, der når et stimulationsindeks på >3,0.
|
ændring fra baseline (besøg 1) i CD4+ T-cellerespons målt som et stimulationsindeks ved 12 måneders behandling
|
|
Aktivering af et antistofrespons mod insulin.
Tidsramme: ændring fra baseline (besøg 1) i antistoffer målt som serum-IgG-binding til insulin (målenhed, cpm) og spyt-IgA-binding til insulin (måleenhed, cpm) efter 12 måneders behandling
|
Et antistofrespons er defineret som en stigning fra baseline på >10 cpm i serum-IgG-binding til insulin fra baseline til 12 måneder, eller en positiv spyt-IgA-binding til insulin efter 12 måneder.
|
ændring fra baseline (besøg 1) i antistoffer målt som serum-IgG-binding til insulin (målenhed, cpm) og spyt-IgA-binding til insulin (måleenhed, cpm) efter 12 måneders behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Genekspression af CD4+ T-cellerespons på insulin.
Tidsramme: måling af genekspressionsprofil på insulin-responsive CD4+ T-celler ved 12 måneders besøg.
|
Antallet af respondere i den insulinbehandlede gruppe vil blive sammenlignet med antallet af respondere i den placebobehandlede gruppe.
Som sekundære resultater vil responderstatus i individuelle mål for antistofrespons på insulin, CD4+ T-cellers respons på insulin og CD4+ T-cellerespons på proinsulin blive sammenlignet mellem insulinbehandlede og placebobehandlede grupper.
For et mekanistisk sekundært resultat vil andelen af insulinresponsive og proinsulinresponsive CD4+ T-celler, der har en Treg-genekspressionsprofil, en IFNg-profil og Treg/IFNg-celleforholdet, blive sammenlignet mellem de insulinbehandlede og placebobehandlede grupper.
|
måling af genekspressionsprofil på insulin-responsive CD4+ T-celler ved 12 måneders besøg.
|
|
Hypoglykæmi
Tidsramme: Målt ved baseline (besøg 1) og ved hver efterfølgende ændring i dosis (besøg 2 og 3)
|
Metaboliske ændringer inden for to timer efter modtagelse af undersøgelseslægemidlet.
Dette vil blive udført ved den første administration af oral insulin eller placebo ved hver ny dosis (besøg 1, besøg 2 og besøg 3).
Ved disse besøg vil blodsukkerkoncentrationen blive målt 0 minutter, 30 minutter, 60 minutter og 120 minutter efter modtagelse af undersøgelseslægemidlet for at afgøre, om behandlingen inducerer hypoglykæmi, der er defineret som <50 mg/dl (<2,8 mmol/L) .
|
Målt ved baseline (besøg 1) og ved hver efterfølgende ændring i dosis (besøg 2 og 3)
|
|
ændring i total IgE-koncentration
Tidsramme: En ændring fra baseline (besøg 1) i total IgE-koncentration ved 3 måneders behandling, ændring fra baseline (besøg 1) i total IgE-koncentration ved 6 måneders behandling, ændring fra baseline (besøg 1) i total IgE-koncentration ved 12 måneder af behandling
|
Formålet er at opdage en uventet allergi over for at studere lægemiddel.
Total IgE vil blive målt ved besøg 1 og ved slutningen af hver dosis eller oral insulin eller placebo.
Ændringen i koncentration fra baseline vil blive rapporteret og sammenlignet mellem placebo og deltagerne behandlet med studielægemiddel for hver af de tre doser.
|
En ændring fra baseline (besøg 1) i total IgE-koncentration ved 3 måneders behandling, ændring fra baseline (besøg 1) i total IgE-koncentration ved 6 måneders behandling, ændring fra baseline (besøg 1) i total IgE-koncentration ved 12 måneder af behandling
|
|
Undersøg lægemiddelspecifikt IgE
Tidsramme: Baseline (besøg 1) og afslutning af behandlingen (12 måneder).
|
Formålet er at opdage en uventet allergi over for at studere lægemiddel.
Insulin-specifikt IgE (cpm) vil blive målt ved hjælp af et radiobindingsimmunpræcipitationsassay ved besøg 1 og ved behandlingens afslutning.
Hvert barn vil blive klassificeret som positivt eller negativt for forekomsten af IgE-antistoffer mod insulin efter 12 måneder, og antallet af børn med IgE-antistoffer mod insulin vil blive rapporteret i placebo- og studielægemiddelbehandlede grupper.
|
Baseline (besøg 1) og afslutning af behandlingen (12 måneder).
|
|
GAD og IA-2 autoantistoffer
Tidsramme: Målt ved baseline, hvor de skal være negative, og ved 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneder.
|
Formålet er at påvise serokonversion til ø-autoantistofpositiv.
Målinger udføres under anvendelse af et radiobindingsimmunpræcipitationsassay.
Børn, der bliver positive to gange under opfølgningen, stopper behandlingen.
Antallet af børn, der udvikler autoantistoffer mod GAD eller IA-2 i placebo- og studielægemiddelbehandlede grupper, vil blive sammenlignet.
|
Målt ved baseline, hvor de skal være negative, og ved 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneder.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Uønskede hændelser
Tidsramme: Varighed af deltagelse fra studiebesøg 1 til 12 måneders besøg eller frafald.
|
Uønskede hændelser rapporteres gennem hele den periode, hvor hver deltager deltager.
Analyse vil sammenligne antallet og hyppigheden af uønskede hændelser under behandling med studielægemidlet (totalt og under hver dosisperiode) med antallet og hyppigheden af bivirkninger hos placebobehandlede børn.
|
Varighed af deltagelse fra studiebesøg 1 til 12 måneders besøg eller frafald.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
- Ledende efterforsker: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
- Ledende efterforsker: Peter Achenbach, PD Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 808040017
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .