Pre-POINT-Early Study
Pilotstudie zur Verwendung von oralem Insulin im frühen Alter zur Immunwirksamkeit bei der Primärprävention von Typ-1-Diabetes
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Der Zweck der Pre-POINT-Early-Studie ist die Untersuchung und Konsolidierung der Erkenntnisse aus der vorangegangenen Pre-POINT-Studie, nämlich Sicherheit und Immunwirksamkeit bei einer täglichen Dosis von 67,5 mg oralem Insulin. Da jüngere Kinder in Pre-POINT-Early getestet werden, wird die 67,5-mg-Dosis durch eine Dosiseskalation erreicht, beginnend bei 7,5 mg für 3 Monate, gefolgt von einer Exposition gegenüber 22,5 mg für 3 Monate, und Erreichen der gewünschten 67,5-mg-Dosis, die ist bei 22 Kindern über 6 Monate verabreicht.
Der Wirkstoff zur oralen Anwendung ist Humaninsulin, synthetisiert in einem speziellen, nicht krankheitserzeugenden Laborstamm von Escherichia coli-Bakterien, der durch Hinzufügen des Gens für die Humaninsulinproduktion genetisch verändert wurde (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA). . Die physikalischen, chemischen und pharmazeutischen Eigenschaften des Humaninsulins wurden vom Hersteller gut dokumentiert. Orales Insulin wird als Kapsel verabreicht, die 7,5 enthält; 22,5 und 67,5 mg Wirkstoff zusammen mit Füllstoff Cellulose. Nach oraler Gabe wird Insulin schnell durch die Magensäure abgebaut. Die enterale Verabreichung und systemische Verfügbarkeit ist daher unwahrscheinlich, und die Wirksamkeit von aktivem Insulin ist wahrscheinlich auf die Mundschleimhaut beschränkt.
In Humanstudien war die orale Insulinverabreichung in Dosierungen zwischen 2,5 und 7,5 mg pro Tag sicher und ohne Nebenwirkungen. Zusätzlich Bonifacio et al. haben die Pre-POINT-Studie durchgeführt und abgeschlossen, die erste Dosisfindungsstudie für die primäre Autoantigen-Impfung, in der Kindern mit einem hohen genetischen Risiko für Typ-1-Diabetes täglich oral Insulin verabreicht wurde. Oral verabreichtes Insulin in allen getesteten Dosen (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg und 67,5 mg) in Pre-POINT wurde als sicher angesehen: Bei keinem der Kinder, die das Studienmedikament oder Placebo erhielten, kam es nach Verabreichung des Medikaments zu hypoglykämischen Episoden, und es traten keine allergischen Reaktionen auf beobachtet.
Die für Pre-POINT-Early vorgesehenen Dosen zur oralen Anwendung betragen 7,5, 22,5 und 67,5 mg pro Tag. Das Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die tägliche Verabreichung von oralem Insulin, beginnend mit einer Dosis von 7,5 mg (3 Monate), zu einer Dosis von 22,5 mg (3 Monate) und zur höchsten Dosis von 67,5 mg (6 Monate) Insulin an kleine Kinder im Alter übergeht 6 Monate bis 2 Jahre mit hohem genetischem Risiko für T1DM induziert Immunantworten auf Insulin und/oder Proinsulin mit Merkmalen der Immunregulation.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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München, Deutschland, 80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Kinder im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren, die einen Verwandten ersten Grades mit Typ-1-Diabetes haben und einen HLA-Genotyp haben, der einen HLA DR4-DQB1*0302- oder HLA DR4-DQB1*0304-Haplotyp enthält und eines der folgenden Allele nicht enthält oder Haplotypen: DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503
und muss sein
- Insel-Autoantikörper zum Zeitpunkt der Rekrutierung negativ.
Ausschlusskriterien:
- Begleiterkrankungen oder -behandlungen, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Beurteilung beeinträchtigen oder eine Immunsuppression verursachen können.
- Vorherige oder aktuelle Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie.
- Jeder Zustand, der mit einer schlechten Compliance verbunden sein könnte.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: VERHÜTUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: VERDREIFACHEN
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: orale Insulinkapsel (Dosiseskalation mit 3 Dosisstärken)
Dosis 1 sind 7,5 mg rH-Insulinkristalle; Dosis 2 sind 22,5 mg rH-Insulinkristalle; Dosis 3 sind 67,5 mg rH-Insulinkristalle.
Die Insulinkristalle sind zusammen mit Füllsubstanz (mikrokristalline Zellulose bis zu einem Gesamtgewicht von 200 mg) formuliert und in Hartgelatinekapseln enthalten.
Das Studienmedikament wird oral verabreicht.
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Insgesamt 12 Monate Behandlung; Dosiseskalationsschema: tägliche Behandlung mit 7,5 mg oder Placebo für 3 Monate; Erhöhung auf tägliche Behandlung mit 22,5 mg oder Placebo für die folgenden 3 Monate; Steigerung auf eine tägliche Behandlung mit 67,5 mg oder Placebo für die letzten 6 Monate des Behandlungszeitraums.
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo-Kapsel
Tägliche Behandlung mit füllstoffhaltigen Placebo-Kapseln (mikrokristalline Zellulose).
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Insgesamt 12 Monate Behandlung; tägliche Behandlung mit Insulin- oder Placebo-Kapseln mit Füllsubstanz (mikrokristalline Zellulose).
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die Aktivierung einer CD4+ T-Zell-Immunantwort gegen Insulin
Zeitfenster: Veränderung der CD4+-T-Zellantwort gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1), gemessen als Stimulationsindex nach 12 Behandlungsmonaten
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Das primäre Ergebnis für die Immunwirksamkeit ist die Aktivierung einer Immunantwort (Antikörper oder CD4+-T-Zelle) gegen Insulin.
Jeder Teilnehmer wird danach kategorisiert, ob er eine Antwort erreicht hat oder nicht.
Eine Reaktion ist definiert als ein >2-facher Anstieg, der einen Stimulationsindex von >3,0 erreicht.
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Veränderung der CD4+-T-Zellantwort gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1), gemessen als Stimulationsindex nach 12 Behandlungsmonaten
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Die Aktivierung einer Antikörperantwort gegen Insulin.
Zeitfenster: Veränderung der Antikörper gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1), gemessen als Serum-IgG-Bindung an Insulin (Maßeinheit, cpm) und Speichel-IgA-Bindung an Insulin (Maßeinheit, cpm) nach 12 Behandlungsmonaten
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Eine Antikörperreaktion ist definiert als ein Anstieg der Serum-IgG-Bindung an Insulin um > 10 cpm gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten oder eine positive Speichel-IgA-Bindung an Insulin nach 12 Monaten.
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Veränderung der Antikörper gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1), gemessen als Serum-IgG-Bindung an Insulin (Maßeinheit, cpm) und Speichel-IgA-Bindung an Insulin (Maßeinheit, cpm) nach 12 Behandlungsmonaten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Genexpression der CD4+ T-Zellantwort auf Insulin.
Zeitfenster: Messung des Genexpressionsprofils an Insulin-responsiven CD4+ T-Zellen nach 12 Monaten Besuch.
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Die Anzahl der Responder in der mit Insulin behandelten Gruppe wird mit der Anzahl der Responder in der mit Placebo behandelten Gruppe verglichen.
Als sekundäre Ergebnisse wird der Responder-Status in individuellen Messungen der Antikörperantwort auf Insulin, der CD4+-T-Zellantwort auf Insulin und der CD4+-T-Zellantwort auf Proinsulin zwischen mit Insulin behandelten und mit Placebo behandelten Gruppen verglichen.
Für ein mechanistisches sekundäres Ergebnis werden der Anteil der auf Insulin ansprechenden und auf Proinsulin ansprechenden CD4+ T-Zellen, die ein Treg-Genexpressionsprofil, ein IFNg-Profil und das Treg/IFNg-Zellverhältnis aufweisen, zwischen den mit Insulin behandelten und mit Placebo behandelten Gruppen verglichen.
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Messung des Genexpressionsprofils an Insulin-responsiven CD4+ T-Zellen nach 12 Monaten Besuch.
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Hypoglykämie
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn (Besuch 1) und bei jeder nachfolgenden Dosisänderung (Besuch 2 und 3)
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Stoffwechselveränderungen innerhalb von zwei Stunden nach Erhalt des Studienmedikaments.
Dies wird bei der ersten Verabreichung von oralem Insulin oder Placebo bei jeder neuen Dosis (Besuch 1, Besuch 2 und Besuch 3) durchgeführt.
Bei diesen Besuchen werden die Blutzuckerkonzentrationen 0 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten und 120 Minuten nach Erhalt des Studienmedikaments gemessen, um festzustellen, ob die Behandlung eine Hypoglykämie hervorruft, die als < 50 mg/dl (< 2,8 mmol/l) definiert ist. .
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Gemessen zu Studienbeginn (Besuch 1) und bei jeder nachfolgenden Dosisänderung (Besuch 2 und 3)
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Änderung der Gesamt-IgE-Konzentration
Zeitfenster: Eine Änderung der Gesamt-IgE-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) nach 3 Behandlungsmonaten, eine Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) der Gesamt-IgE-Konzentration nach 6 Monaten Behandlung, eine Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) der Gesamt-IgE-Konzentration nach 12 Monaten Behandlung
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Der Zweck besteht darin, eine unerwartete Allergie gegen das Studienmedikament zu erkennen.
Das Gesamt-IgE wird bei Besuch 1 und am Ende jeder Dosis von oralem Insulin oder Placebo gemessen.
Die Veränderung der Konzentration gegenüber dem Ausgangswert wird berichtet und zwischen Placebo und den mit dem Studienmedikament behandelten Teilnehmern für jede der drei Dosen verglichen.
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Eine Änderung der Gesamt-IgE-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) nach 3 Behandlungsmonaten, eine Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) der Gesamt-IgE-Konzentration nach 6 Monaten Behandlung, eine Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) der Gesamt-IgE-Konzentration nach 12 Monaten Behandlung
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Untersuchen Sie medikamentenspezifisches IgE
Zeitfenster: Baseline (Besuch 1) und Ende der Behandlung (12 Monate).
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Der Zweck besteht darin, eine unerwartete Allergie gegen das Studienmedikament zu erkennen.
Insulinspezifisches IgE (cpm) wird bei Besuch 1 und am Ende der Behandlung mit einem Radiobindungs-Immunpräzipitationsassay gemessen.
Jedes Kind wird nach 12 Monaten hinsichtlich des Auftretens von IgE-Antikörpern gegen Insulin als positiv oder negativ eingestuft, und die Anzahl der Kinder mit IgE-Antikörpern gegen Insulin wird in den mit Placebo und Studienmedikament behandelten Gruppen angegeben.
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Baseline (Besuch 1) und Ende der Behandlung (12 Monate).
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GAD- und IA-2-Autoantikörper
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn, wo sie negativ sein müssen, und nach 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten.
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Der Zweck besteht darin, eine Serokonversion zu Insel-Autoantikörper-positiv nachzuweisen.
Die Messungen werden unter Verwendung eines radiobindenden Immunpräzipitationsassays durchgeführt.
Kinder, die während der Nachsorge zweimal positiv werden, brechen die Behandlung ab.
Die Anzahl der Kinder, die Autoantikörper gegen GAD oder IA-2 in den mit Placebo und Studienmedikament behandelten Gruppen entwickeln, wird verglichen.
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Gemessen zu Studienbeginn, wo sie negativ sein müssen, und nach 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: Dauer der Teilnahme von Studienaufenthalt 1 bis 12 Monate Besuch oder Studienabbruch.
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Unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Teilnahmedauer jedes Teilnehmers gemeldet.
Die Analyse vergleicht die Anzahl und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse während der Behandlung mit dem Studienmedikament (insgesamt und während jeder Dosisperiode) mit der Anzahl und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei den mit Placebo behandelten Kindern.
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Dauer der Teilnahme von Studienaufenthalt 1 bis 12 Monate Besuch oder Studienabbruch.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
- Hauptermittler: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
- Hauptermittler: Peter Achenbach, PD Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- 808040017
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