Pre-POINT-Early Study
Studio pilota sull'uso di insulina orale in tenera età per l'efficacia immunitaria nella prevenzione primaria del diabete di tipo 1
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Lo scopo del Pre-POINT-Early Study è indagare e consolidare i risultati del precedente Pre-POINT Study, vale a dire la sicurezza e l'efficacia immunitaria a una dose giornaliera di 67,5 mg di insulina orale. Poiché i bambini più piccoli saranno testati in Pre-POINT-Early, la dose di 67,5 mg verrà raggiunta mediante un aumento della dose a partire da 7,5 mg per 3 mesi seguito dall'esposizione a 22,5 mg per 3 mesi e raggiungendo la dose desiderata di 67,5 mg, che è somministrato per 6 mesi in 22 bambini.
Il principio attivo per somministrazione orale è l'insulina umana, sintetizzata in uno speciale ceppo di laboratorio di batteri Escherichia coli non produttore di malattia geneticamente modificato mediante l'aggiunta del gene per la produzione di insulina umana (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . Le proprietà fisiche, chimiche e farmaceutiche dell'insulina umana sono state ben documentate dal produttore. L'insulina orale verrà applicata come una capsula contenente 7,5; 22,5 e 67,5 mg della sostanza attiva insieme alla sostanza di riempimento cellulosa. Dopo somministrazione orale l'insulina sarà rapidamente degradata dagli acidi gastrici. Il rilascio enterico e la disponibilità sistemica sono quindi improbabili ed è probabile che l'efficacia dell'insulina attiva sia limitata alla mucosa orale.
Negli studi sull'uomo la somministrazione orale di insulina è risultata sicura e senza effetti collaterali avversi a dosi comprese tra 2,5 e 7,5 mg al giorno. Inoltre Bonifacio et al. hanno condotto e completato lo studio Pre-POINT, il primo studio di determinazione della dose di vaccinazione autoantigenica primaria in cui ai bambini con un rischio genetico elevato di diabete di tipo 1 è stata somministrata insulina per via orale ogni giorno. L'insulina orale a tutte le dosi testate (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg e 67,5 mg) in Pre-POINT è stata considerata sicura: nessuno dei bambini che hanno ricevuto il farmaco in studio o il placebo ha manifestato episodi ipoglicemici dopo la somministrazione del farmaco e non sono state riscontrate reazioni allergiche. osservato.
Le dosi pre-POINT-Early previste per l'applicazione orale sono 7,5, 22,5 e 67,5 mg al giorno. Lo scopo dello studio è determinare se la somministrazione giornaliera di insulina orale iniziando con la dose di 7,5 mg (3 mesi), passando alla dose di 22,5 mg (3 mesi) e alla dose più alta di 67,5 mg (6 mesi) di insulina a bambini di età Da 6 mesi a 2 anni con rischio genetico elevato di T1DM induce risposte immunitarie all'insulina e/o alla proinsulina con caratteristiche di regolazione immunitaria.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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München, Germania, 80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni che hanno un parente di primo grado con diabete di tipo 1 e hanno un genotipo HLA che include un aplotipo HLA DR4-DQB1*0302 o HLA DR4-DQB1*0304 e non include uno dei seguenti alleli o aplotipi: DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503
e deve essere
- Autoanticorpi dell'isoletta negativi al momento del reclutamento.
Criteri di esclusione:
- Malattia o trattamento concomitante, che può interferire con la valutazione o causare immunosoppressione, come giudicato dagli investigatori.
- Partecipazione precedente o attuale a un altro studio di intervento.
- Qualsiasi condizione che potrebbe essere associata a scarsa compliance.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: PREVENZIONE
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: TRIPLICARE
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: capsula orale di insulina (aumento della dose utilizzando 3 dosaggi)
La dose 1 è di 7,5 mg di cristalli di rH-insulina; la dose 2 è di 22,5 mg di cristalli di rH-insulina; la dose 3 è di 67,5 mg di cristalli di rH-insulina.
I cristalli di insulina sono formulati insieme alla sostanza di riempimento (cellulosa microcristallina per un peso totale di 200 mg) e contenuti in capsule di gelatina dura.
Il trattamento in studio sarà somministrato per via orale.
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Totale di 12 mesi di trattamento; schema di incremento della dose: trattamento giornaliero con 7,5 mg o placebo per 3 mesi; aumento al trattamento giornaliero con 22,5 mg o placebo per i successivi 3 mesi; aumentando al trattamento giornaliero con 67,5 mg o placebo per gli ultimi 6 mesi del periodo di trattamento.
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PLACEBO_COMPARATORE: Capsula placebo
Trattamento quotidiano con capsule placebo contenenti sostanza di riempimento (cellulosa microcristallina).
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Totale di 12 mesi di trattamento; trattamento quotidiano con capsule di insulina o placebo contenenti sostanza di riempimento (cellulosa microcristallina).
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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L'attivazione di una risposta immunitaria delle cellule T CD4+ contro l'insulina
Lasso di tempo: variazione rispetto al basale (visita 1) nella risposta delle cellule T CD4+ misurata come indice di stimolazione a 12 mesi di trattamento
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L'esito primario per l'efficacia immunitaria è l'attivazione di una risposta immunitaria (anticorpo o cellula T CD4+) contro l'insulina.
Ogni partecipante sarà classificato come raggiungere o meno una risposta.
Una risposta è definita come un aumento >2 volte che raggiunge un indice di stimolazione >3.0.
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variazione rispetto al basale (visita 1) nella risposta delle cellule T CD4+ misurata come indice di stimolazione a 12 mesi di trattamento
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L'attivazione di una risposta anticorpale contro l'insulina.
Lasso di tempo: variazione rispetto al basale (visita 1) degli anticorpi misurati come IgG sieriche che si legano all'insulina (unità di misura, cpm) e IgA salivari che si legano all'insulina (unità di misura, cpm) a 12 mesi di trattamento
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Una risposta anticorpale è definita come un aumento dal basale di >10 cpm nel legame sierico delle IgG all'insulina dal basale a 12 mesi, o un legame positivo delle IgA salivari all'insulina a 12 mesi.
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variazione rispetto al basale (visita 1) degli anticorpi misurati come IgG sieriche che si legano all'insulina (unità di misura, cpm) e IgA salivari che si legano all'insulina (unità di misura, cpm) a 12 mesi di trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Espressione genica della risposta delle cellule T CD4+ all'insulina.
Lasso di tempo: misurazione del profilo di espressione genica su cellule T CD4+ sensibili all'insulina alla visita di 12 mesi.
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Il numero di responder nel gruppo trattato con insulina sarà confrontato con il numero di responder nel gruppo trattato con placebo.
Come esiti secondari, lo stato del responder nelle misure individuali della risposta anticorpale all'insulina, della risposta delle cellule T CD4+ all'insulina e della risposta delle cellule T CD4+ alla proinsulina sarà confrontato tra gruppi trattati con insulina e trattati con placebo.
Per un esito secondario meccanicistico, la proporzione di cellule T CD4+ responsive all'insulina e proinsulina che hanno un profilo di espressione genica Treg, un profilo IFNg e il rapporto cellulare Treg/IFNg sarà confrontata tra i gruppi trattati con insulina e quelli trattati con placebo.
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misurazione del profilo di espressione genica su cellule T CD4+ sensibili all'insulina alla visita di 12 mesi.
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Ipoglicemia
Lasso di tempo: Misurato al basale (visita 1) e ad ogni successiva modifica della dose (visite 2 e 3)
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Cambiamenti metabolici entro due ore dopo aver ricevuto il farmaco oggetto dello studio.
Questo verrà eseguito alla prima somministrazione di insulina orale o placebo ad ogni nuova dose (visita 1, visita 2 e visita 3).
In queste visite, le concentrazioni di glucosio nel sangue saranno misurate a 0 minuti, 30 minuti, 60 minuti e 120 minuti dopo aver ricevuto il farmaco in studio per determinare se il trattamento induce ipoglicemia che è definita come <50 mg/dl (<2,8 mmol/L) .
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Misurato al basale (visita 1) e ad ogni successiva modifica della dose (visite 2 e 3)
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variazione della concentrazione totale di IgE
Lasso di tempo: Una variazione rispetto al basale (visita 1) nella concentrazione totale di IgE a 3 mesi di trattamento, variazione rispetto al basale (visita 1) nella concentrazione totale di IgE a 6 mesi di trattamento, variazione rispetto al basale (visita 1) nella concentrazione totale di IgE a 12 mesi di trattamento
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Lo scopo è rilevare un'inaspettata allergia al farmaco in studio.
Le IgE totali saranno misurate alla visita 1 e alla fine di ogni dose o insulina orale o placebo.
La variazione della concentrazione rispetto al basale verrà riportata e confrontata tra il placebo e i partecipanti trattati con il farmaco in studio per ciascuna delle tre dosi.
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Una variazione rispetto al basale (visita 1) nella concentrazione totale di IgE a 3 mesi di trattamento, variazione rispetto al basale (visita 1) nella concentrazione totale di IgE a 6 mesi di trattamento, variazione rispetto al basale (visita 1) nella concentrazione totale di IgE a 12 mesi di trattamento
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Studio delle IgE specifiche del farmaco
Lasso di tempo: Basale (visita 1) e fine del trattamento (12 mesi).
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Lo scopo è rilevare un'inaspettata allergia al farmaco in studio.
Le IgE insulino-specifiche (cpm) saranno misurate utilizzando un test di immunoprecipitazione radiobinding alla visita 1 e alla fine del trattamento.
Ogni bambino sarà classificato come positivo o negativo per la comparsa di anticorpi IgE contro l'insulina dopo 12 mesi e il numero di bambini con anticorpi IgE contro l'insulina sarà riportato nei gruppi trattati con placebo e farmaco in studio.
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Basale (visita 1) e fine del trattamento (12 mesi).
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GAD e autoanticorpi IA-2
Lasso di tempo: Misurati al basale dove devono essere negativi ea 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi e 12 mesi.
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Lo scopo è rilevare la sieroconversione in positività agli autoanticorpi delle isole.
Le misurazioni vengono eseguite utilizzando un test di immunoprecipitazione radiobinding.
I bambini che diventano positivi in due occasioni durante il follow-up interromperanno il trattamento.
Verrà confrontato il numero di bambini che sviluppano autoanticorpi contro GAD o IA-2 nei gruppi trattati con placebo e con il farmaco in studio.
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Misurati al basale dove devono essere negativi ea 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi e 12 mesi.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Eventi avversi
Lasso di tempo: Durata della partecipazione dalla visita di studio 1 fino a 12 mesi di visita o abbandono.
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Gli eventi avversi vengono segnalati durante tutto il periodo di partecipazione di ciascun partecipante.
L'analisi confronterà il numero e la frequenza degli eventi avversi durante il trattamento con il farmaco in studio (totale e durante ciascun periodo di somministrazione) con il numero e la frequenza degli eventi avversi nei bambini trattati con placebo.
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Durata della partecipazione dalla visita di studio 1 fino a 12 mesi di visita o abbandono.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
- Investigatore principale: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
- Investigatore principale: Peter Achenbach, PD Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
Pubblicazioni e link utili
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Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 808040017
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