Pre-POINT-vroege studie
Pilotstudie met gebruik van orale insuline op jonge leeftijd voor immuunwerkzaamheid bij primaire preventie van diabetes type 1
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het doel van de Pre-POINT-Early-studie is het onderzoeken en consolideren van de bevinding van de voorgaande Pre-POINT-studie, namelijk veiligheid en immuuneffectiviteit bij een dagelijkse dosis van 67,5 mg orale insuline. Aangezien jongere kinderen zullen worden getest in Pre-POINT-Early, zal de dosis van 67,5 mg worden bereikt door dosisverhoging, beginnend bij 7,5 mg gedurende 3 maanden, gevolgd door blootstelling aan 22,5 mg gedurende 3 maanden, en het bereiken van de gewenste dosis van 67,5 mg. toegediend gedurende 6 maanden bij 22 kinderen.
De werkzame stof voor orale toediening is humane insuline, gesynthetiseerd in een speciale niet-ziekteverwekkende laboratoriumstam van de Escherichia coli-bacterie die genetisch is gewijzigd door toevoeging van het gen voor humane insulineproductie (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, VS). . De fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen van de humane insuline zijn goed gedocumenteerd door de fabrikant. Orale insuline wordt aangebracht als een capsule met 7,5; 22,5 en 67,5 mg van de werkzame stof samen met vulstof cellulose. Na orale toediening wordt insuline snel afgebroken door maagzuren. Enterische afgifte en systemische beschikbaarheid zijn daarom onwaarschijnlijk en de werkzaamheid van actieve insuline is waarschijnlijk beperkt tot het mondslijmvlies.
In studies bij mensen was orale toediening van insuline veilig en zonder nadelige bijwerkingen bij doses tussen 2,5 en 7,5 mg per dag. Daarnaast Bonifacio et al. hebben de Pre-POINT-studie uitgevoerd en voltooid, de eerste dosisbepalingsstudie voor primaire auto-antigeenvaccinatie waarin kinderen met een hoog genetisch risico op type 1-diabetes dagelijks oraal insuline kregen toegediend. Orale insuline in alle geteste doses (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg en 67,5 mg) in Pre-POINT werd als veilig beschouwd: geen van de kinderen die het onderzoeksgeneesmiddel of placebo kregen, ondervond hypoglykemische episodes na toediening van medicatie, en er waren geen allergische reacties opgemerkt.
De met Pre-POINT-Early beoogde doses voor orale toediening zijn 7,5, 22,5 en 67,5 mg per dag. Het doel van de studie is om te bepalen of dagelijkse toediening van orale insuline beginnend met dosis 7,5 mg (3 maanden), overgaand naar dosis 22,5 mg (3 maanden) en naar de hoogste dosis van 67,5 mg (6 maanden) insuline aan jonge kinderen in de leeftijd 6 maanden tot 2 jaar met een hoog genetisch risico op T1DM induceert immuunresponsen op insuline en/of pro-insuline met kenmerken van immuunregulatie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
München, Duitsland, 80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Kinderen van 6 maanden tot 2 jaar die een eerstegraads familielid hebben met diabetes type 1, en een HLA-genotype hebben dat een HLA DR4-DQB1*0302- of HLA DR4-DQB1*0304-haplotype omvat, en niet een van de volgende allelen bevat of haplotypen: DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503
en moet zijn
- Eilandje auto-antilichaam negatief op het moment van werving.
Uitsluitingscriteria:
- Gelijktijdige ziekte of behandeling die de beoordeling kan verstoren of immunosuppressie kan veroorzaken, zoals beoordeeld door de onderzoekers.
- Eerdere of huidige deelname aan een andere interventiestudie.
- Elke aandoening die kan worden geassocieerd met slechte therapietrouw.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: PREVENTIE
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERDRIEVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: orale insulinecapsule (dosisescalatie met 3 dosissterktes)
Dosis 1 is 7,5 mg rH-insulinekristallen; dosis 2 is 22,5 mg rH-insulinekristallen; dosis 3 is 67,5 mg rH-insulinekristallen.
De insulinekristallen zijn geformuleerd samen met vulstof (microkristallijne cellulose tot een totaalgewicht van 200 mg) en zitten in harde gelatinecapsules.
De studiebehandeling wordt mondeling gegeven.
|
Totaal van 12 maanden behandeling; dosisverhogingsschema: dagelijkse behandeling met 7,5 mg of placebo gedurende 3 maanden; verhogen naar dagelijkse behandeling met 22,5 mg of placebo gedurende de volgende 3 maanden; oplopend tot dagelijkse behandeling met 67,5 mg of placebo gedurende de laatste 6 maanden van de behandelingsperiode.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo-capsule
Dagelijkse behandeling met placebocapsules met vulstof (microkristallijne cellulose).
|
Totaal van 12 maanden behandeling; dagelijkse behandeling met insuline of placebocapsules met vulstof (microkristallijne cellulose).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De activering van een CD4+ T-cel immuunrespons tegen insuline
Tijdsspanne: verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in CD4+ T-celrespons gemeten als stimulatie-index na 12 maanden behandeling
|
Het primaire resultaat voor immuuneffectiviteit is de activering van een immuunrespons (antilichaam of CD4+ T-cel) tegen insuline.
Elke deelnemer wordt gecategoriseerd als het bereiken van een antwoord of niet.
Een respons wordt gedefinieerd als een >2-voudige toename die een stimulatie-index van >3,0 bereikt.
|
verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in CD4+ T-celrespons gemeten als stimulatie-index na 12 maanden behandeling
|
|
De activering van een antilichaamrespons tegen insuline.
Tijdsspanne: verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in antilichamen gemeten als serum-IgG-binding aan insuline (maateenheid, cpm) en speeksel-IgA-binding aan insuline (maateenheid, cpm) na 12 maanden behandeling
|
Een antilichaamrespons wordt gedefinieerd als een toename vanaf baseline van >10 cpm in serum-IgG-binding aan insuline vanaf baseline tot 12 maanden, of een positieve speeksel-IgA-binding aan insuline na 12 maanden.
|
verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in antilichamen gemeten als serum-IgG-binding aan insuline (maateenheid, cpm) en speeksel-IgA-binding aan insuline (maateenheid, cpm) na 12 maanden behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Genexpressie van CD4 + T-celrespons op insuline.
Tijdsspanne: genexpressieprofielmeting op op insuline reagerende CD4+ T-cellen bij een bezoek van 12 maanden.
|
Het aantal responders in de met insuline behandelde groep zal worden vergeleken met het aantal responders in de met placebo behandelde groep.
Als secundaire uitkomsten zal de responderstatus in individuele maten van antilichaamrespons op insuline, CD4+ T-celrespons op insuline en CD4+ T-celrespons op pro-insuline worden vergeleken tussen met insuline behandelde en met placebo behandelde groepen.
Voor een mechanistisch secundair resultaat zal het aandeel insuline-responsieve en pro-insuline-responsieve CD4+ T-cellen met een Treg-genexpressieprofiel, een IFNg-profiel en de Treg/IFNg-celverhouding worden vergeleken tussen de met insuline behandelde en placebo-behandelde groepen.
|
genexpressieprofielmeting op op insuline reagerende CD4+ T-cellen bij een bezoek van 12 maanden.
|
|
Hypoglykemie
Tijdsspanne: Gemeten bij baseline (bezoek 1) en bij elke volgende dosisverandering (bezoeken 2 en 3)
|
Metabolische veranderingen binnen twee uur na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel.
Dit wordt uitgevoerd bij de eerste toediening van orale insuline of placebo bij elke nieuwe dosis (bezoek 1, bezoek 2 en bezoek 3).
Bij deze bezoeken worden de bloedglucoseconcentraties gemeten op 0 minuten, 30 minuten, 60 minuten en 120 minuten na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel om te bepalen of de behandeling hypoglykemie veroorzaakt, gedefinieerd als <50 mg/dl (<2,8 mmol/L). .
|
Gemeten bij baseline (bezoek 1) en bij elke volgende dosisverandering (bezoeken 2 en 3)
|
|
verandering in de totale IgE-concentratie
Tijdsspanne: Een verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in totale IgE-concentratie na 3 maanden behandeling, verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in totale IgE-concentratie na 6 maanden behandeling, verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in totale IgE-concentratie na 12 maanden behandeling behandeling
|
Het doel is om een onverwachte allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel op te sporen.
Totaal IgE wordt gemeten bij bezoek 1 en aan het einde van elke dosis of orale insuline of placebo.
De verandering in concentratie ten opzichte van de uitgangswaarde zal worden gerapporteerd en vergeleken tussen placebo en de met het onderzoeksgeneesmiddel behandelde deelnemers voor elk van de drie doses.
|
Een verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in totale IgE-concentratie na 3 maanden behandeling, verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in totale IgE-concentratie na 6 maanden behandeling, verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in totale IgE-concentratie na 12 maanden behandeling behandeling
|
|
Bestudeer geneesmiddelspecifiek IgE
Tijdsspanne: Baseline (bezoek 1) en einde van de behandeling (12 maanden).
|
Het doel is om een onverwachte allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel op te sporen.
Insulinespecifiek IgE (cpm) zal worden gemeten met behulp van een radiobindende immunoprecipitatietest bij bezoek 1 en aan het einde van de behandeling.
Elk kind zal na 12 maanden als positief of negatief worden geclassificeerd voor het verschijnen van IgE-antilichamen tegen insuline, en het aantal kinderen met IgE-antilichamen tegen insuline zal worden gerapporteerd in de met placebo en met het onderzoeksgeneesmiddel behandelde groepen.
|
Baseline (bezoek 1) en einde van de behandeling (12 maanden).
|
|
GAD en IA-2 auto-antilichamen
Tijdsspanne: Gemeten bij baseline waar ze negatief moeten zijn, en na 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden en 12 maanden.
|
Het doel is om seroconversie naar eilandje auto-antilichaam positief te detecteren.
Metingen worden uitgevoerd met behulp van een radiobindende immunoprecipitatietest.
Kinderen die tijdens de follow-up tweemaal positief worden, stoppen met de behandeling.
Het aantal kinderen dat auto-antilichamen tegen GAD of IA-2 ontwikkelt in de met placebo en met het onderzoeksgeneesmiddel behandelde groepen zal worden vergeleken.
|
Gemeten bij baseline waar ze negatief moeten zijn, en na 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden en 12 maanden.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: Duur van deelname van studiebezoek 1 tot 12 maanden bezoek of uitval.
|
Bijwerkingen worden gemeld gedurende de periode van deelname van elke deelnemer.
Analyse zal het aantal en de frequentie van bijwerkingen tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (totaal en gedurende elke dosisperiode) vergelijken met het aantal en de frequentie van bijwerkingen bij de met placebo behandelde kinderen.
|
Duur van deelname van studiebezoek 1 tot 12 maanden bezoek of uitval.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
- Hoofdonderzoeker: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
- Hoofdonderzoeker: Peter Achenbach, PD Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 808040017
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .